En ADME-studie av [14C]AZD4604 og den absolutte biotilgjengeligheten til AZD4604

Inklusjonskriterier:

• Levering av signert og datert, skriftlig informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer
• Må være villig og i stand til å kommunisere og delta i hele studiet
• Friske menn eller ikke-gravide, ikke-ammende friske kvinnelige forsøkspersoner i alderen 18 til 65 år inkludert på tidspunktet for undertegning av informert samtykke
• Kvinner må ha negativ serumgraviditetstest ved screening og negativ uringraviditetstest ved innleggelse på enheten, må ikke være ammende og ikke ha til hensikt å bli gravid under studiedeltakelsen, bekreftet ved screening og innleggelse/fordosering og oppfylle kriteriene detaljert i den kliniske protokollen
• Må godta å følge prevensjonskravene definert i den kliniske protokollen
• Kroppsmasseindeks (BMI) mellom 18,0 og 30,0 kg/m2 inklusive og vekt minst 50 kg og ikke mer enn 100 kg inkludert
• Må ha regelmessige avføringer (dvs. gjennomsnittlig avføringsproduksjon på ≥1 og ≤3 avføring per dag)
• Screening/pre-dose FEV1 >80 % av den anslåtte verdien for alder, kjønn, høyde og rase
• Screening/førdose FEV1/tvungen vitalkapasitet (FVC) >0,70

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med klinisk signifikant sykdom eller lidelse (f. kardiovaskulær lunge, GI, lever, nyre, nevrologisk, muskuloskeletal, endokrin, metabolsk, ondartet, psykiatrisk, alvorlig fysisk svekkelse, hudabnormiteter og glukosemetabolismeabnormiteter) som, etter etterforskerens oppfatning, enten kan sette den frivillige i fare pga. deltakelse i studien, eller påvirke resultatene eller frivillighetens mulighet til å delta i studien
• Anamnese eller tilstedeværelse av GI, lever- eller nyresykdom, eller enhver annen tilstand som er kjent for å forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidler
• Personer med en historie med asymptomatiske gallesteiner
• Enhver klinisk signifikant sykdom, medisinsk/kirurgisk prosedyre eller traume innen 4 uker etter første administrasjon av IMP
• Anamnese med alvorlig allergi/overfølsomhet eller pågående allergi/overfølsomhet, som bedømt av etterforskeren eller historie med overfølsomhet overfor legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som AZD4604. Høysnue er tillatt med mindre den er aktiv
• Anamnese med klinisk signifikant kardiovaskulær, nyre-, lever-, dermatologisk, kronisk respiratorisk eller GI-sykdom, nevrologisk eller psykiatrisk lidelse, som bedømt av etterforskeren
• Personer med melke- eller melkeproteinallergi
• Personer som har hatt en malignitet eller neoplastisk sykdom (bortsett fra basal- og plateepitelkarsinom i huden eller in situ karsinom i livmorhalsen behandlet og ansett som helbredet)
• Personer med historie eller pågående, kronisk eller tilbakevendende infeksjonssykdom, herpes eller tegn på tuberkuloseinfeksjon
• Personer med risikofaktorer for trombose eller noen historie med trombose
• Personer med en tidligere historie med lungebetennelse (selv om de er effektivt behandlet)
• Anamnese med infantil bronkiolitt, en historie med astma, bivirkning eller allergi mot inhalasjonsmedisinen AZD4604 eller andre hjelpestoffer
• Øvre luftveisinfeksjon (unntatt mellomørebetennelse) innen 14 dager etter første innleggelse, eller nedre luftveisinfeksjon innen de siste 3 månedene
• Akutt diaré eller forstoppelse de 7 dagene før forventet første doseringsdato. Hvis screening skjer >7 dager før første doseringsdato, vil dette kriteriet bli bestemt på første doseringsdato. Diaré vil bli definert som passasje av flytende avføring og/eller en avføringsfrekvens på mer enn 3 ganger per dag. Forstoppelse vil bli definert som manglende åpning av tarmene sjeldnere enn annenhver dag.
• Forsøkspersoner som ikke har egnede vener for flere venepunkteringer/kanylering, vurdert av etterforsker eller delegat ved screening
• Eventuelle klinisk signifikante abnormiteter i klinisk kjemi, hematologi eller urinanalyse som bedømt av etterforskeren. Personer med Gilberts syndrom er tillatt.
• Emner med noe av følgende ved screening:

Antall hvite blodlegemer ˂3,0 × 109/L Absolutt antall nøytrofiler ˂1,8 × 109/L Lymfocyttantall ˂1,0 × 109/L

• Eventuelle klinisk signifikante unormale funn i vitale tegn, ved screening eller pre-dose, som bedømt av etterforskeren
• Eventuelle klinisk signifikante abnormiteter på 12-avlednings-EKG, ved screening eller pre-dose, som bedømt av etterforskeren
• Ethvert positivt resultat ved screening for serum hepatitt B overflateantigen (HBsAg), hepatitt C virus antistoff (HCV Ab) og humant immunsviktvirus (HIV) 1 og 2 antistoff
• Eventuell positiv QuantiFERON®-TB Gold-test ved screening
• Personer med hemoglobin <(LLN + 1 g/dL) ved screening
• Bevis på nedsatt nyrefunksjon ved screening, som indikert ved en estimert kreatininclearance (CLcr) på <80 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen
• Har mottatt en annen ny kjemisk eller biologisk enhet (definert som en forbindelse som ikke er godkjent for markedsføring) innen 90 dager før den planlagte første doseringsdatoen, eller mindre enn 5 eliminasjonshalveringstider før den planlagte første doseringsdatoen er lengre. Merk: forsøkspersoner som har samtykket og screenet, men ikke randomisert/registrert i denne studien eller en tidligere fase I-studie, er ikke ekskludert
• Forsøkspersoner som rapporterer å ha mottatt AZD4604 tidligere
• Strålingseksponering, inkludert den fra denne studien, unntatt bakgrunnsstråling, men inkludert diagnostiske røntgenstråler og annen medisinsk eksponering, som overstiger 5 mSv de siste 12 månedene eller 10 mSv de siste 5 årene. Ingen yrkeseksponert arbeidstaker, som definert i ioniserende strålingsforskriften 2017, skal delta i studien
• Personer som har blitt administrert en [14C]-merket IMP i en ADME-studie de siste 12 månedene
• Plasmadonasjon innen 1 måned etter screening eller bloddonasjon/tap mer enn 500 ml i løpet av de 3 månedene før screening
• Bruk av foreskrevet eller ikke-foreskrevet medisin, inkludert syrenøytraliserende midler, smertestillende midler (annet enn opptil 4 g paracetamol/acetaminophen per dag, hormonell prevensjon), urtemedisiner og megadoser av vitaminer og mineraler (inntak av >3 ganger anbefalt daglig dose) i løpet av de to ukene før første administrasjon av IMP eller lenger hvis medisinen har lang halveringstid. Unntak kan gjelde, som bestemt av etterforskeren, hvis hvert av følgende kriterier er oppfylt: medisiner med kort halveringstid hvis utvaskingen er slik at ingen farmakodynamisk aktivitet forventes på tidspunktet for dosering med IMP; og hvis bruk av medisiner ikke setter sikkerheten til forsøkspersonen i fare; og hvis bruk av medisiner ikke anses å forstyrre målene for studien.
• Bruk av legemidler med enzyminduserende egenskaper som johannesurt innen 3 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før første administrasjon av IMP
• Personer som har mottatt en levende, svekket eller mRNA-vaksine innen 4 uker før første administrasjon av IMP
• Kjent eller mistenkt historie med alkohol- eller narkotikamisbruk de siste 2 årene eller overdreven inntak av alkohol (>21 enheter per uke for menn og >14 enheter per uke for kvinner [1 enhet = ½ halvliter øl, eller en 25 ml shot på 40 % brennevin, 1,5 til 2 enheter = 125 mL glass vin, avhengig av type]) eller som bedømt av etterforskeren
• En bekreftet positiv alkoholpustetest ved screening eller innleggelse
• Nåværende røykere eller de som har røykt eller brukt nikotinprodukter (inkludert e-sigaretter) innen 3 måneder før screening
• En bekreftet karbonmonoksidavlesning på mer enn 10 ppm ved screening eller innleggelse
• Bekreftet positive testresultater for narkotikamisbruk ved screening eller innleggelse
• Overdreven inntak av koffeinholdige drikker eller mat (f. kaffe, te, sjokolade) som bedømt av etterforskeren. Overdreven inntak av koffein definert som regelmessig inntak av mer enn 600 mg koffein per dag (f. >5 kopper kaffe) eller vil sannsynligvis ikke være i stand til å avstå fra bruk av koffeinholdige drikker under innesperring på undersøkelsesstedet.
• Mannlige forsøkspersoner med gravide partnere
• Involvering av enhver ansatt i Astra Zeneca, Quotient eller studiested eller deres nære slektninger
• Bedømmelse fra etterforskeren om at den frivillige ikke skal delta i studien hvis de har noen pågående eller nylige (dvs. i løpet av screeningsperioden) mindre medisinske plager som kan forstyrre tolkningen av studiedata eller anses som usannsynlig å overholde studieprosedyrer, restriksjoner , og krav
• Forsøkspersoner som ikke kan kommunisere pålitelig med etterforskeren.
• Sårbare fag, f.eks. holdes i varetekt, beskyttet voksne under vergemål, forvalterskap eller forpliktet til en institusjon etter statlig eller juridisk ordre
• Forsøkspersoner som ikke er i stand til å demonstrere effektiv inhalasjonsteknikk med DPI ved screening, dag -1 eller forhåndsdose av del 1 (hvis aktuelt)
• Unnlatelse av å tilfredsstille etterforskeren av egnethet til å delta av noen annen grunn