Un estudio ADME de [14C]AZD4604 y la biodisponibilidad absoluta de AZD4604

Criterios de inclusión:

• Provisión de consentimiento informado por escrito, firmado y fechado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
• Debe estar dispuesto y ser capaz de comunicarse y participar en todo el estudio.
• Hombres sanos o mujeres sanas no embarazadas ni lactantes con edades comprendidas entre 18 y 65 años inclusive al momento de la firma del consentimiento informado.
• Las mujeres deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en el momento de la selección y una prueba de embarazo en orina negativa al ingresar a la unidad, no deben estar en período de lactancia ni tener intención de quedar embarazadas durante su participación en el estudio, confirmarse en la selección y en el ingreso/antes de la dosis y cumplir con los criterios. detallado en el Protocolo Clínico
• Debe aceptar cumplir con los requisitos de anticoncepción definidos en el Protocolo Clínico.
• Índice de masa corporal (IMC) entre 18,0 y 30,0 kg/m2 inclusive y peso mínimo de 50 kg y no superior a 100 kg inclusive
• Debe tener evacuaciones intestinales regulares (es decir, producción promedio de heces de ≥1 y ≤3 deposiciones por día)
• Detección/FEV1 previo a la dosis >80 % del valor previsto para su edad, sexo, altura y raza
• Cribado/FEV1 predosis/capacidad vital forzada (FVC) >0,70

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de cualquier enfermedad o trastorno clínicamente significativo (p. ej. cardiovascular, pulmonar, gastrointestinal, hepática, renal, neurológica, musculoesquelética, endocrina, metabólica, maligna, psiquiátrica, deterioro físico importante, anomalías de la piel y anomalías del metabolismo de la glucosa) que, en opinión del investigador, pueden poner al voluntario en riesgo debido a participación en el estudio, o influir en los resultados o en la capacidad del voluntario para participar en el estudio
• Historia o presencia de enfermedad gastrointestinal, hepática o renal, o cualquier otra condición que se sepa que interfiere con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de medicamentos.
• Sujetos con antecedentes de cálculos biliares asintomáticos.
• Cualquier enfermedad, procedimiento médico/quirúrgico o trauma clínicamente significativo dentro de las 4 semanas posteriores a la primera administración de IMP.
• Antecedentes de alergia/hipersensibilidad grave o alergia/hipersensibilidad continua, a juicio del investigador o antecedentes de hipersensibilidad a medicamentos con una estructura química o clase similar a AZD4604. La fiebre del heno está permitida a menos que esté activa.
• Antecedentes de enfermedad cardiovascular, renal, hepática, dermatológica, respiratoria o gastrointestinal crónica, trastorno neurológico o psiquiátrico clínicamente significativo, a juicio del investigador.
• Sujetos con alergia a la leche o a las proteínas de la leche.
• Sujetos que hayan tenido alguna enfermedad maligna o neoplásica (excepto carcinoma de células basales y escamosas de piel o carcinoma in situ de cuello uterino tratado y considerado curado)
• Sujetos con antecedentes o cualquier enfermedad infecciosa continua, crónica o recurrente, herpes o evidencia de infección tuberculosa.
• Sujetos con factores de riesgo de trombosis o cualquier historial de trombosis.
• Sujetos con antecedentes de neumonía (incluso si reciben tratamiento eficaz)
• Antecedentes de bronquiolitis infantil, antecedentes de asma, reacción adversa o alergia al medicamento inhalado AZD4604 o cualquier excipiente.
• Infección del tracto respiratorio superior (excluyendo otitis media) dentro de los 14 días posteriores al primer ingreso, o infección del tracto respiratorio inferior dentro de los últimos 3 meses
• Diarrea aguda o estreñimiento en los 7 días anteriores a la fecha prevista de la primera dosis. Si la evaluación ocurre >7 días antes de la fecha de la primera dosis, este criterio se determinará en la fecha de la primera dosis. La diarrea se definirá como el paso de heces líquidas y/o una frecuencia de deposiciones superior a 3 veces al día. El estreñimiento se definirá como la falta de apertura de los intestinos con menos frecuencia que cada dos días.
• Sujetos que no tienen venas adecuadas para venopunciones/canulación múltiples según la evaluación del investigador o delegado en la selección
• Cualquier anomalía clínicamente significativa en la química clínica, hematología o análisis de orina a juicio del investigador. Se permiten sujetos con síndrome de Gilbert.
• Sujetos con cualquiera de los siguientes síntomas en el momento de la selección:

Recuento de glóbulos blancos ˂3,0 × 109/L Recuento absoluto de neutrófilos ˂1,8 × 109/L Recuento de linfocitos ˂1,0 × 109/L

• Cualquier hallazgo anormal clínicamente significativo en los signos vitales, en el momento de la selección o antes de la dosis, a juicio del investigador.
• Cualquier anomalía clínicamente significativa en el ECG de 12 derivaciones, en el momento de la selección o antes de la dosis, a juicio del investigador.
• Cualquier resultado positivo en la detección del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) en suero, el anticuerpo contra el virus de la hepatitis C (HCV Ab) y el anticuerpo contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 1 y 2.
• Cualquier prueba QuantiFERON®-TB Gold positiva en el momento de la selección
• Sujetos con hemoglobina <(LIN + 1 g/dL) en el momento del cribado
• Evidencia de insuficiencia renal en el momento del cribado, según lo indicado por un aclaramiento de creatinina estimado (CLcr) de <80 ml/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault
• Ha recibido otra nueva entidad química o biológica (definida como un compuesto que no ha sido aprobado para su comercialización) dentro de los 90 días anteriores a la fecha prevista para la primera dosis, o menos de 5 vidas medias de eliminación antes de la fecha prevista para la primera dosis, cualquiera que sea es más largo. Nota: los sujetos que dieron su consentimiento y fueron evaluados, pero no aleatorizados/inscritos en este estudio o en un estudio previo de Fase I, no están excluidos.
• Sujetos que informan haber recibido previamente AZD4604
• Exposición a la radiación, incluida la del presente estudio, excluida la radiación de fondo pero incluyendo rayos X de diagnóstico y otras exposiciones médicas, que supere los 5 mSv en los últimos 12 meses o los 10 mSv en los últimos 5 años. Ningún trabajador ocupacionalmente expuesto, tal como se define en el Reglamento sobre Radiaciones Ionizantes de 2017, participará en el estudio.
• Sujetos a los que se les ha administrado un IMP marcado con [14C] en un estudio ADME en los últimos 12 meses
• Donación de plasma dentro del mes posterior a la evaluación o cualquier donación/pérdida de sangre de más de 500 ml durante los 3 meses previos a la evaluación
• Uso de cualquier medicamento recetado o no recetado, incluidos antiácidos, analgésicos (excepto hasta 4 g de paracetamol/acetaminofeno por día, anticonceptivos hormonales), remedios a base de hierbas y megadosis de vitaminas y minerales (ingesta de >3 veces la dosis diaria recomendada) durante las dos semanas previas a la primera administración de IMP o más si el medicamento tiene una vida media larga. Se pueden aplicar excepciones, según lo determine el investigador, si se cumple cada uno de los siguientes criterios: medicamento con una vida media corta si el el lavado es tal que no se espera actividad farmacodinámica en el momento de la dosificación de IMP; y si el uso de medicación no pone en peligro la seguridad del sujeto del ensayo; y si no se considera que el uso de medicación interfiera con los objetivos del estudio.
• Uso de medicamentos con propiedades inductoras de enzimas, como la hierba de San Juan, dentro de las 3 semanas o 5 semividas, lo que sea más largo, antes de la primera administración de IMP.
• Sujetos que hayan recibido alguna vacuna viva, atenuada o de ARNm dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración de IMP
• Antecedentes conocidos o sospechados de abuso de alcohol o drogas en los últimos 2 años o consumo excesivo de alcohol (>21 unidades por semana para hombres y >14 unidades por semana para mujeres [1 unidad = ½ pinta de cerveza, o una inyección de 25 ml de 40 % de alcohol, 1,5 a 2 unidades = 125 ml de copa de vino, según el tipo]) o a juicio del investigador
• Una prueba de alcoholemia positiva confirmada en el momento de la selección o de la admisión.
• Fumadores actuales o aquellos que han fumado o usado productos de nicotina (incluidos los cigarrillos electrónicos) dentro de los 3 meses anteriores a la evaluación.
• Una lectura confirmada de monóxido de carbono en el aliento de más de 10 ppm en el momento de la evaluación o el ingreso
• Resultado positivo confirmado de la prueba de drogas de abuso en la selección o admisión
• La ingesta excesiva de bebidas o alimentos que contienen cafeína (p. ej. café, té, chocolate) a juicio del investigador. La ingesta excesiva de cafeína se define como el consumo regular de más de 600 mg de cafeína al día (p. ej. >5 tazas de café) o probablemente no podría abstenerse de consumir bebidas que contengan cafeína durante su confinamiento en el sitio de investigación.
• Sujetos masculinos con parejas embarazadas.
• Participación de cualquier empleado de Astra Zeneca, Quotient o del sitio de estudio o sus familiares cercanos
• Juicio del investigador de que el voluntario no debe participar en el estudio si tiene alguna queja médica menor en curso o reciente (es decir, durante el período de selección) que pueda interferir con la interpretación de los datos del estudio o que se considere poco probable que cumpla con los procedimientos o restricciones del estudio. y requisitos
• Sujetos que no pueden comunicarse de manera confiable con el Investigador.
• Sujetos vulnerables, p.e. mantenidos detenidos, adultos protegidos bajo tutela, tutela o internados en una institución por orden gubernamental o jurídica
• Sujetos que no pueden demostrar una técnica de inhalación eficaz con DPI en la selección, el día -1 o antes de la dosis de la Parte 1 (si corresponde)
• No satisfacer al investigador sobre la idoneidad para participar por cualquier otro motivo.