Inflammation cutanée et pharmacocinétique de l'azithromycine (AZI_IMQ_LPS)

Cette étude pharmacocinétique monocentrique, prospective, ouverte et adaptative comprendra trois parties : parties 0a-c, partie A et partie B.

Objectifs : Cette étude vise principalement à caractériser et à établir un nouveau modèle d'inflammation cutanée utilisant du LPS appliqué localement. L'objectif secondaire de cette recherche est d'approfondir notre compréhension du rôle des leucocytes comme véhicules de transport potentiels des macrolides et d'autres antibiotiques chez l'homme.

Intervention : La partie 0 servira d'expérience pilote chez des volontaires sains pour valider le défi imiquimod et LPS dans une conception contrôlée. Les enquêteurs évalueront cliniquement la tolérabilité de l'augmentation des doses de LPS et la conception déjà publiée du défi imiquimod. En général, les enquêteurs réaliseront les différentes conceptions de modèles d'inflammation cutanée en utilisant du ruban adhésif et une chambre Finn occlusive de 18 mm.

L'inflammation sera non seulement évaluée cliniquement mais également objectivement quantifiée à l'aide de l'application de téléphonie mobile basée sur l'imagerie Scarletred®Vision. Compte tenu de ces résultats, les enquêteurs effectueront à nouveau le défi LPS et imiquimod chez des volontaires sains et effectueront en outre des biopsies dans la partie 0c pour collecter des échantillons pour la cytométrie en flux. Ainsi, les enquêteurs pourront caractériser les modèles d'inflammation cutanée au niveau cellulaire. À l'aide du NGS, les enquêteurs exploreront également les changements transcriptionnels au sein du sous-ensemble cellulaire affecté par l'inflammation.

Dans la partie 0c, les enquêteurs comprendront 12 volontaires sains et effectueront chez chaque sujet trois biopsies cutanées par punch, dont un contrôle négatif, une peau défiée par IMQ et une peau défiée par LPS. En utilisant la cytométrie en flux, les enquêteurs mesureront l'infiltration de sous-ensembles de leucocytes.

La partie A utilisera une provocation d'inflammation cutanée basée soit sur le LPS, soit sur l'imiquimod selon les résultats de la partie 0 (c'est-à-dire celle montrant la plus grande infiltration de leucocytes). L'azithromycine sera administrée en parallèle une fois par jour pendant 3 jours consécutifs. Après la dernière application (c'est-à-dire jour 3), deux sondes de microdialyse seront placées dans le tissu sous-cutané enflammé et une sera placée dans la graisse sous-cutanée saine non manipulée. Par la suite, un prélèvement PK et une microdialyse de deux cuisses seront effectués pendant deux jours consécutifs. Les enquêteurs isoleront les leucocytes des échantillons de sang le jour 3 pour déterminer la concentration moyenne d'azithromycine. Des biopsies de la peau non manipulée et contestée seront obtenues le jour 4.

La partie B impliquera des patients souffrant d'infections cutanées, notamment d'érysipèle et de cellulite aux membres inférieurs. Contrairement à la partie A, une seule sonde de microdialyse sera placée dans le tissu sous-cutané infecté et une dans le tissu sain et non affecté. Après trois doses d'azithromycine, un prélèvement pharmacocinétique, l'isolement des leucocytes et une microdialyse de la cuisse saine et de la zone d'infection respective seront effectués.