Hudinflammation och PK av azitromycin (AZI_IMQ_LPS)

Denna prospektiva, öppna, adaptiva, farmakokinetiska studie med ett centrum kommer att bestå av tre delar: Del 0a-c, Del A och Del B.

Mål: Denna studie syftar främst till att karakterisera och etablera en ny hudinflammationsmodell med användning av topiskt applicerad LPS. Det sekundära syftet med denna forskning är att fördjupa vår förståelse av leukocyternas roll som potentiella transportmedel för makrolider och andra antibiotika hos människor.

Intervention: Del 0 kommer att fungera som ett pilotexperiment på friska frivilliga för att validera imiquimod- och LPS-utmaningen i en kontrollerad design. Utredarna kommer kliniskt att utvärdera tolerabiliteten av ökande LPS-doser och den redan publicerade designen av imiquimod-utmaningen. I allmänhet kommer utredarna att utföra olika utformningar av hudinflammationsmodeller med hjälp av tejpborttagning och en ocklusiv 18 mm Finn-kammare.

Inflammationen kommer inte bara att bedömas kliniskt utan också objektivt kvantifieras med hjälp av den avbildningsbaserade mobiltelefonapplikationen Scarletred®Vision. Med tanke på dessa resultat kommer utredarna återigen att utföra LPS- och imiquimod-utmaningen hos friska frivilliga och dessutom utföra biopsier i del 0c för att samla in prover för flödescytometri. Således kommer utredarna att kunna karakterisera hudinflammationsmodellerna på cellnivå. Med hjälp av NGS kommer utredarna också att utforska transkriptionsförändringar inom cellundergrupp som påverkas av inflammationen.

I del 0c kommer utredarna att inkludera 12 friska frivilliga och kommer att utföra tre hudpunchbiopsier i varje försöksperson, inklusive en negativ kontroll, IMQ-utmanad hud och LPS-utmanad hud. Med hjälp av flödescytometri kommer utredarna att mäta infiltrationen av leukocytundergrupper.

Del A kommer att använda en hudinflammationsutmaning baserad på antingen LPS eller imiquimod enligt resultaten i del 0 (dvs den som visar den större leukocytinfiltrationen). Azitromycin kommer att ges parallellt en gång dagligen under 3 dagar i följd. Efter den senaste applikationen (dvs. dag 3), kommer två mikrodialyssonder att placeras i den inflammerade subkutana vävnaden och en kommer att placeras i det omanipulerade friska subkutana fettet. Därefter kommer PK-provtagning och mikrodialys av två lår att utföras under två på varandra följande dagar. Utredarna kommer att isolera leukocyter från blodprov på dag 3 för att bestämma den genomsnittliga koncentrationen av azitromycin i dem. Biopsier från den omanipulerade och den utmanade huden kommer att erhållas på dag 4.

Del B kommer att involvera patienter med hudinfektioner inklusive erysipelas och cellulit i deras nedre extremiteter. Till skillnad från del A kommer endast en mikrodialysprob att placeras i den infekterade subkutana vävnaden och en i frisk, opåverkad vävnad. Efter tre doser av azitromycin kommer farmakokinetisk provtagning, leukocytisolering och mikrodialys av det friska låret och respektive infektionsområde att utföras.