Inflamação da pele e farmacocinética da azitromicina (AZI_IMQ_LPS)

Este estudo farmacocinético unicêntrico, prospectivo, aberto, adaptativo compreenderá três partes: Parte 0a-c, Parte A e Parte B.

Objetivos: Este estudo tem como objetivo principal caracterizar e estabelecer um novo modelo de inflamação da pele usando LPS aplicado topicamente. O objectivo secundário desta investigação é aprofundar a nossa compreensão do papel dos leucócitos como potenciais veículos de transporte de macrólidos e outros antibióticos em humanos.

Intervenção: A Parte 0 servirá como experimento piloto em voluntários saudáveis ​​para validar o desafio de imiquimod e LPS em um projeto controlado. Os investigadores avaliarão clinicamente a tolerabilidade do aumento das doses de LPS e o desenho já publicado do desafio do imiquimod. Em geral, os investigadores realizarão os diferentes designs de modelos de inflamação da pele usando fita adesiva e uma câmara Finn oclusiva de 18 mm.

A inflamação não será apenas avaliada clinicamente, mas também quantificada objetivamente usando o aplicativo de telefone móvel baseado em imagens Scarletred®Vision. Considerando esses resultados, os investigadores realizarão novamente o desafio de LPS e imiquimod em voluntários saudáveis ​​e, adicionalmente, realizarão biópsias na Parte 0c para coletar amostras para citometria de fluxo. Assim, os investigadores serão capazes de caracterizar os modelos de inflamação da pele a nível celular. Usando NGS, os investigadores também explorarão as alterações transcricionais no subconjunto de células que são afetadas pela inflamação.

Na Parte 0c, os investigadores incluirão 12 voluntários saudáveis ​​​​e realizarão em cada sujeito três biópsias de pele, incluindo um controle negativo, pele desafiada por IMQ e pele desafiada por LPS. Usando citometria de fluxo, os investigadores medirão a infiltração de subconjuntos de leucócitos.

A Parte A empregará um desafio de inflamação da pele baseado em LPS ou imiquimod de acordo com os resultados da Parte 0 (ou seja, aquele que mostra a maior infiltração de leucócitos). A azitromicina será administrada paralelamente uma vez ao dia durante 3 dias consecutivos. Após a última aplicação (ou seja, dia 3), duas sondas de microdiálise serão colocadas no tecido subcutâneo inflamado e uma será colocada na gordura subcutânea saudável não manipulada. A partir de agora, a amostragem farmacocinética e a microdiálise de duas coxas serão realizadas por dois dias consecutivos. Os investigadores isolarão leucócitos de amostras de sangue no dia 3 para determinar a concentração média de azitromicina neles. Biópsias da pele não manipulada e desafiada serão obtidas no dia 4.

A Parte B envolverá pacientes com infecções de pele, incluindo erisipela e celulite nas extremidades inferiores. Em contraste com a Parte A, apenas uma sonda de microdiálise será colocada no tecido subcutâneo infectado e outra no tecido saudável e não afetado. Após três doses de azitromicina, serão realizadas amostragem farmacocinética, isolamento de leucócitos e microdiálise da coxa sã e respectiva área de infecção.