Le traitement ciblé plus le tislelizumab et le HAIC pour le CRCLM avancé ont échoué lors du traitement systémique standard
Traitement ciblé basé sur le génotypage de l'ADNct associé au tislelizumab et à l'HAIC comme traitement de sauvetage pour les métastases hépatiques avancées du cancer colorectal ayant échoué lors du traitement systémique standard (essai SALVLIV)
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Bien qu'il ait été démontré que la chirurgie améliore le pronostic des patients atteints de métastases hépatiques du cancer colorectal (CRCLM), seulement 20 % des patients atteints de CRCLM sont candidats à une intervention chirurgicale. Un schéma thérapeutique de chimiothérapie double/triplet à base d'irinotécan/oxaliplatine associé à un traitement ciblé (anti-facteur de croissance endothélial vasculaire [VEFG] ou anti-récepteur du facteur de croissance épidermique [EGFR]) basé sur le génotype est recommandé comme traitement standard de première et deuxième intention pour cancer colorectal métastatique non résécable (mCRC) selon les lignes directrices du NCCN. RAS et BRAF sont les membres signal importants de la voie du signal EGFR, et leur mutation pourrait induire l'activation persistante de l'aval de la voie MAPK, conduisant à la différenciation, à la prolifération et au changement de croissance de la cellule tumorale. Le statut de la mutation RAS et BRAF V600E affectera l'efficacité du traitement anti-EGFR, mais pas le traitement anti-VEGF.
Le régorafénib, le fruquintinb et le TAS-102 ont été recommandés comme traitement de troisième intention du CCRm, alors que les bénéfices de survie de ces agents sont limités, avec une survie sans progression (SSP) médiane et une SG médiane de 1,9 à 3,7 mois et de 6,4 à 6,4 mois. 9,3 mois, respectivement.
L'efficacité et l'innocuité de la chimiothérapie par perfusion artérielle hépatique (HAIC) pour le CRCLM ont été démontrées par plusieurs essais et recommandées par de nombreuses lignes directrices dans le monde. Il a été démontré que le fruquintinib, un petit inhibiteur moléculaire de la tyrosine kinase ciblant le VEGF 1-3, modifie le microenvironnement tumoral et renforce l'effet antitumoral de l'inhibiteur de la mort programmée-1 (PD-1) dans le CRC microsatellite stable (MSS). La relance des anti-EGFR (relance du cetuximab) s'est avérée efficace chez les patients atteints de CCR qui ont interrompu le traitement anti-EGFR alors qu'ils répondaient au traitement anti-EGFR en première intention. En 2021, un essai de phase II, qui explore l'efficacité et l'innocuité de la reprise du cétuximab associé à l'Avelumab pour le mCRC RAS de type large (WT) prétraité. Notre étude rétrospective (non publiée) a montré que l'HAIC associé au fruquintinib et au tislelizumab présentait une plus grande efficacité pour le MSS CRCLM.
Ainsi, les enquêteurs mèneront un essai prospectif pour explorer l'efficacité et l'innocuité d'un traitement ciblé basé sur le génotypage de l'ADNc associé au tislelizumab et au HAIC comme traitement de sauvetage pour le CRCLM avancé ayant échoué par rapport au traitement systémique standard, visant à fournir un régime optimisé individualisé pour le MSS CRCLM en sauvetage traitement.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Beijing Municipality
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Beijing, Beijing Municipality, Chine, 100142
- Peking Univerisity Cancer Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- 18-80 ans.
- Cancer colorectal confirmé par histopathologie.
- La métastase est principalement localisée au niveau du foie.
- Les métastases hépatiques non résécables sont confirmées par scanner/IRM et multidisciplinaire.
- Échec du traitement systémique standard de première et deuxième intention.
- Au moins une lésion mesurable selon les critères modifiés d'évaluation de la réponse dans les directives sur les tumeurs solides (mRECIST).
- Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2.
- Child-Pugh A ou B (≤ 7).
- Durée de survie attendue ≥ 3 mois.
Fonctionnement adéquat des organes comme suit :
- Hémoglobine ≥ 90 g/L ;
- Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5×10^9/L ;
- Nombre de plaquettes sanguines ≥ 775×10^9/L ;
- Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) ≤ 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ;
- Bilirubine totale ≤ 2 fois la LSN ;
- Créatinine sérique ≤ 1,5 fois la LSN ;
- Albumine ≥ 30 g/L.
- Les patients signent un consentement éclairé.
Critère d'exclusion:
- Métastases extrahépatiques étendues (> 25 % de la charge tumorale dans le foie).
- Amplification HER2 (3+) ou HER2.
- MSI-H ou dMMR.
- Allergique aux produits de contraste.
- Enceinte ou allaitante.
- Allergique à l'oxaliplatine ou au cétuximab.
- Beaucoup d’hydrothorax malin ou d’ascite sont concomitants.
- Antécédents de transplantation d'organes (y compris l'auto-transplantation de moelle osseuse et la transplantation de cellules souches périphériques).
- Infection simultanée et nécessite un traitement anti-infectieux.
- Trouble simultané du système nerveux périphérique.
- Antécédents de troubles mentaux évidents et de troubles du système nerveux central.
- Tumeur maligne concomitante dans les 5 ans, sauf pour le cancer de la peau autre que le mélanome et le carcinome in situ du col de l'utérus.
- Sans capacité juridique.
- Impacter l’étude pour des raisons médicales ou éthiques.
- Saignement gastro-intestinal cliniquement sévère dans les 6 mois suivant le début du traitement ou tout événement hémorragique potentiellement mortel dans les 3 mois suivant le début du traitement.
- Trouble de la coagulation incorrigible.
- Anomalie évidente de l'ECG ou symptômes cliniques évidents d'une maladie cardiaque, comme une insuffisance cardiaque congestive, une maladie coronarienne avec des symptômes cliniques évidents, une arythmie ingérable et une hypertension.
- Antécédents d'infarctus du myocarde dans les 12 mois ou grade III/IV de fonction cardiaque.
- Maladie hépatique grave (comme la cirrhose), maladie rénale, maladie respiratoire, diabète ingérable ou autres types de maladies systématiques.
- Tout autre sujet que l'enquêteur considère comme inéligible.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Bras de traitement
HAIC associé à une thérapie ciblée et à un inhibiteur de PD-1
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Régime HAIC : régime double ou triple basé sur la réponse et les événements indésirables survenus lors du traitement standard précédent (dépend de la décision des chercheurs) - oxaliplatine (85 mg/m2, divisé en j1 et j2, 0-2h) et 5- fluorouracial (2g/m2, divisé en d1 et d2, 2-24h)/oxaliplatine (65 mg/m2, 0-2h, d1), irinotécan (100 mg/m2, 0-2h, d2) et 5-fluorouracial ( 2g/m2, réparti en j1 et j2, 2-24h), répété toutes les 4 semaines ; La TACE à élution médicamenteuse sera effectuée aux 3e et 4e cycles si les lésions du foie sont abondantes avec un apport sanguin. Tislelizumab (un inhibiteur de PD-1) : 200 mg, goutte à goutte intraveineuse pendant 30 à 60 minutes avant 24 h de HAIC, toutes les 4 semaines. Cétuximab (Groupe A, type large KRAS/NRAK/BRAF/EGFR et interruption du cétuximab pendant plus de 3 mois) : 500 mg/m2, goutte à goutte intraveineuse avant HAIC, toutes les 4 semaines. Fruquintinib (Groupe B, type mutation KRAS/NRAS/BRAF/EGFR et type large mais traité par cétuximab au cours des 3 derniers mois) : 3 mg/j, j3-23, puis suspendre pendant 1 semaine.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de SSP à 6 mois
Délai: De la date de début du traitement jusqu’à la date de 6 mois après le début du traitement.
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Proportion de patients avec une survie sans progression de 6 mois après le début du traitement chez tous les patients.
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De la date de début du traitement jusqu’à la date de 6 mois après le début du traitement.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de patients présentant des événements indésirables liés au traitement
Délai: Jusqu'à la fin des études, en moyenne une fois par mois.
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Nombre de patients présentant des EI, des EI liés au traitement (TRAE), des événements indésirables graves (EIG) évalués par CTCAE v5.0.
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Jusqu'à la fin des études, en moyenne une fois par mois.
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PSF
Délai: De la date de début du traitement jusqu'à la date de la première progression documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 100 mois
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Le temps écoulé entre le début du traitement et la première progression documentée de la maladie ou le décès, quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité.
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De la date de début du traitement jusqu'à la date de la première progression documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 100 mois
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Système d'exploitation
Délai: De la date de début du traitement jusqu'à la date du décès quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'à 100 mois
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Le délai entre le début du traitement et le décès, quelle qu'en soit la cause.
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De la date de début du traitement jusqu'à la date du décès quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'à 100 mois
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SSP intrahépatique
Délai: De la date de début du traitement jusqu'à la date de la première progression documentée du foie ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 100 mois
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Le temps écoulé entre le début du traitement et la première progression documentée de la maladie hépatique ou le décès, quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité.
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De la date de début du traitement jusqu'à la date de la première progression documentée du foie ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 100 mois
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ORR
Délai: Évaluation de la charge tumorale basée sur les critères mRECIST jusqu'à la fin de l'étude, en moyenne une fois tous les 3 mois.
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La proportion de participants dans la population d'analyse qui ont une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (PR) déterminée par les enquêteurs à l'aide des critères mRECIST à tout moment au cours de l'étude.
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Évaluation de la charge tumorale basée sur les critères mRECIST jusqu'à la fin de l'étude, en moyenne une fois tous les 3 mois.
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RCD
Délai: Évaluation de la charge tumorale basée sur les critères mRECIST jusqu'à la fin de l'étude, en moyenne une fois tous les 3 mois.
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La proportion de participants dans la population d'analyse qui ont une réponse complète (RC), une réponse partielle (PR) ou une maladie stable (SD) déterminée par les enquêteurs à l'aide des critères mRECIST à tout moment au cours de l'étude.
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Évaluation de la charge tumorale basée sur les critères mRECIST jusqu'à la fin de l'étude, en moyenne une fois tous les 3 mois.
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Xiaodong Wang, M.D., Peking University Cancer Hospital & Institute
Publications et liens utiles
Publications générales
- Li J, Qin S, Xu R, Yau TC, Ma B, Pan H, Xu J, Bai Y, Chi Y, Wang L, Yeh KH, Bi F, Cheng Y, Le AT, Lin JK, Liu T, Ma D, Kappeler C, Kalmus J, Kim TW; CONCUR Investigators. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015 Jun;16(6):619-29. doi: 10.1016/S1470-2045(15)70156-7. Epub 2015 May 13.
- Li J, Qin S, Xu RH, Shen L, Xu J, Bai Y, Yang L, Deng Y, Chen ZD, Zhong H, Pan H, Guo W, Shu Y, Yuan Y, Zhou J, Xu N, Liu T, Ma D, Wu C, Cheng Y, Chen D, Li W, Sun S, Yu Z, Cao P, Chen H, Wang J, Wang S, Wang H, Fan S, Hua Y, Su W. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 Jun 26;319(24):2486-2496. doi: 10.1001/jama.2018.7855.
- Hackl C, Neumann P, Gerken M, Loss M, Klinkhammer-Schalke M, Schlitt HJ. Treatment of colorectal liver metastases in Germany: a ten-year population-based analysis of 5772 cases of primary colorectal adenocarcinoma. BMC Cancer. 2014 Nov 4;14:810. doi: 10.1186/1471-2407-14-810.
- Kanas GP, Taylor A, Primrose JN, Langeberg WJ, Kelsh MA, Mowat FS, Alexander DD, Choti MA, Poston G. Survival after liver resection in metastatic colorectal cancer: review and meta-analysis of prognostic factors. Clin Epidemiol. 2012;4:283-301. doi: 10.2147/CLEP.S34285. Epub 2012 Nov 7.
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- Wang Y, Wei B, Gao J, Cai X, Xu L, Zhong H, Wang B, Sun Y, Guo W, Xu Q, Gu Y. Combination of Fruquintinib and Anti-PD-1 for the Treatment of Colorectal Cancer. J Immunol. 2020 Nov 15;205(10):2905-2915. doi: 10.4049/jimmunol.2000463. Epub 2020 Oct 7.
- Li Q, Cheng X, Zhou C, Tang Y, Li F, Zhang B, Huang T, Wang J, Tu S. Fruquintinib Enhances the Antitumor Immune Responses of Anti-Programmed Death Receptor-1 in Colorectal Cancer. Front Oncol. 2022 Mar 17;12:841977. doi: 10.3389/fonc.2022.841977. eCollection 2022.
- Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, Siena S, Falcone A, Ychou M, Humblet Y, Bouche O, Mineur L, Barone C, Adenis A, Tabernero J, Yoshino T, Lenz HJ, Goldberg RM, Sargent DJ, Cihon F, Cupit L, Wagner A, Laurent D; CORRECT Study Group. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013 Jan 26;381(9863):303-12. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61900-X. Epub 2012 Nov 22.
- Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, Yoshino T, Garcia-Carbonero R, Mizunuma N, Yamazaki K, Shimada Y, Tabernero J, Komatsu Y, Sobrero A, Boucher E, Peeters M, Tran B, Lenz HJ, Zaniboni A, Hochster H, Cleary JM, Prenen H, Benedetti F, Mizuguchi H, Makris L, Ito M, Ohtsu A; RECOURSE Study Group. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2015 May 14;372(20):1909-19. doi: 10.1056/NEJMoa1414325.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
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Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
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Dernière mise à jour publiée (Réel)
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