O tratamento direcionado mais tislelizumabe e HAIC para CRCLM avançado falhou no tratamento sistêmico padrão
Tratamento direcionado baseado na genotipagem de ctDNA combinado com tislelizumabe e HAIC como tratamento de resgate para câncer colorretal avançado. Metástase hepática falhou no tratamento sistêmico padrão (ensaio SALVLIV)
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Embora tenha sido demonstrado que a cirurgia melhora o prognóstico de pacientes com metástase hepática de câncer colorretal (CRCLM), apenas 20% dos pacientes com CRCLM são candidatos à cirurgia. Regime de quimioterapia dupla/tripleta à base de irinotecano/oxaliplatina combinado com terapia direcionada (fator de crescimento endotelial anti-vascular [VEFG] ou receptor do fator de crescimento anti-epidérmico [EGFR]) com base no genótipo são recomendados como tratamento padrão de primeira e segunda linha para câncer colorretal metastático irresectável (mCRC) pelas diretrizes da NCCN. RAS e BRAF são os membros sinalizadores importantes na via de sinalização do EGFR, e a mutação deles poderia induzir a ativação persistente a jusante da via MAPK, levando à diferenciação, proliferação e alteração do crescimento da célula tumoral. O status da mutação RAS e BRAF V600E afetará a eficácia da terapia anti-EGFR, mas não da terapia anti-VEGF.
Regorafenibe, fruquintinbe e TAS-102 foram recomendados como tratamento de terceira linha para mCRC, enquanto os benefícios de sobrevivência desses agentes são limitados, com sobrevida livre de progressão (PFS) mediana e OS mediana de 1,9-3,7 meses e 6,4- 9,3 meses, respectivamente.
A eficácia e segurança da quimioterapia por infusão arterial hepática (HAIC) para CRCLM foram demonstradas por vários ensaios e recomendadas por muitas diretrizes em todo o mundo. Fruquintinibe, um pequeno inibidor molecular da tirosina quinase direcionado ao VEGF 1-3, demonstrou alterar o microambiente tumoral e aumentar o efeito antitumoral do inibidor da morte programada-1 (PD-1) em CRC estável por microssatélites (MSS). A reexposição de anti-EGFR (reexposição de cetuximabe) foi eficaz em pacientes com CCR que interromperam a terapia anti-EGFR enquanto respondiam à terapia anti-EGFR no tratamento de primeira linha. Em 2021, um ensaio de fase II, que explora a eficácia e segurança da reintrodução de cetuximabe combinado com Avelumabe para mCRC RAS tipo largo (WT) pré-tratado. Nosso estudo retrospectivo (não publicado) mostrou que HAIC combinado com fruquintinibe e tislelizumabe apresentou maior eficácia para MSS CRCLM.
Assim, os investigadores conduzirão um estudo prospectivo para explorar a eficácia e segurança do tratamento direcionado com base na genotipagem de ctDNA combinada com tislelizumabe e HAIC, pois o tratamento de resgate para CRCLM avançado falhou no tratamento sistêmico padrão, com o objetivo de fornecer regime otimizado individualizado para MSS CRCLM em resgate tratamento.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Beijing Municipality
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Beijing, Beijing Municipality, China, 100142
- Peking Univerisity Cancer Hospital
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-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- 18-80 anos.
- Câncer colorretal confirmado por histopatologia.
- A metástase está localizada principalmente no fígado.
- A metástase hepática irressecável é confirmada por tomografia computadorizada/ressonância magnética e multidisciplinar.
- Falha no tratamento sistêmico padrão de primeira e segunda linha.
- Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com as diretrizes modificadas dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (mRECIST).
- Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2.
- Child-Pugh A ou B (≤ 7).
- Tempo de sobrevida esperado ≥ 3 meses.
Função adequada do órgão da seguinte forma:
- Hemoglobina ≥ 90 g/L;
- Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5×10^9/L;
- Contagem de plaquetas sanguíneas ≥ 775×10^9/L;
- Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) ≤ 5 vezes o limite superior do normal (LSN);
- Bilirrubina total ≤ 2 vezes o LSN;
- Creatinina sérica ≤ 1,5 vezes o LSN;
- Albumina ≥ 30 g/L.
- Os pacientes assinam consentimento informado.
Critério de exclusão:
- Metástase extra-hepática extensa (>25% da carga tumoral no fígado).
- Amplificação de HER2 (3+) ou HER2.
- MSI-H ou dMMR.
- Alérgico a meios de contraste.
- Grávida ou lactante.
- Alérgico a oxaliplatina ou cetuximabe.
- Coinstancialmente muito hidrotórax maligno ou ascite.
- História de transplante de órgãos (incluindo autotransplante de medula óssea e transplante de células-tronco periféricas).
- Infecção instantânea e necessita de terapia anti-infecciosa.
- Distúrbio instantâneo do sistema nervoso periférico.
- História de transtorno mental óbvio e distúrbio do sistema nervoso central.
- Malignidade concomitante dentro de 5 anos, exceto câncer de pele não melanoma e carcinoma in situ do colo do útero.
- Sem capacidade jurídica.
- Impactar o estudo por razões médicas ou éticas.
- Hemorragia gastrointestinal clinicamente grave nos 6 meses após o início do tratamento ou qualquer acontecimento hemorrágico com risco de vida nos 3 meses após o início do tratamento.
- Distúrbio de coagulação incorrigível.
- Anormalidade óbvia no ECG ou sintomas clínicos óbvios de doença cardíaca, como insuficiência cardíaca congestiva, doença coronariana com sintomas clínicos óbvios, arritmia incontrolável e hipertensão.
- História de infarto do miocárdio em 12 meses ou grau III/IV de função cardíaca.
- Doença hepática grave (como cirrose), doença renal, doença respiratória, diabetes incontrolável ou outros tipos de doenças sistemáticas.
- Quaisquer outros assuntos que o investigador considere inelegíveis.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Braço de Tratamento
HAIC combinado com terapia direcionada e inibidor PD-1
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Regime HAIC: regime duplo ou triplo baseado na resposta e eventos adversos ocorridos no tratamento padrão anterior (dependendo da decisão dos pesquisadores) -oxaliplatina (85 mg/m2, dividido em d1 e d2, 0-2h,) e 5- fluorouracial (2g/m2, dividido em d1 e d2, 2-24h)/ oxaliplatina (65 mg/m2, 0-2h, d1), irinotecano (100 mg/m2, 0-2h, d2) e 5-fluorouracial ( 2g/m2, dividido em d1 e d2, 2-24h), repetido a cada 4 semanas; O TACE com eluição de medicamento será realizado no 3º ao 4º ciclo se as lesões no fígado forem abundantes com suprimento sanguíneo. Tislelizumabe (um inibidor de PD-1): 200 mg, gotejamento intravenoso por 30-60 minutos antes de 24h do HAIC, a cada 4 semanas. Cetuximabe (Grupo A, tipo amplo KRAS/NRAK/BRAF/EGFR e interrupção do cetuximabe por mais de 3 meses): 500 mg/m2, gotejamento intravenoso antes do HAIC, q4w. Fruquintinibe (Grupo B, tipo de mutação KRAS/NRAS/BRAF/EGFR e tipo amplo, mas tratado com cetuximabe nos últimos 3 meses): 3 mg/d, d3-23, depois suspender por 1 semana.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa PFS em 6 meses
Prazo: Desde a data de início do tratamento até 6 meses após o início do tratamento.
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Proporção de pacientes com sobrevida livre de progressão em 6 meses após o início do tratamento em todos os pacientes.
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Desde a data de início do tratamento até 6 meses após o início do tratamento.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de pacientes com eventos adversos relacionados ao tratamento
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de uma vez por 1 mês.
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Número de pacientes com EA, EA relacionado ao tratamento (TRAE), evento adverso grave (SAE) avaliado por CTCAE v5.0.
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Até a conclusão do estudo, uma média de uma vez por 1 mês.
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PFS
Prazo: Desde a data de início do tratamento até a data da primeira progressão documentada ou data da morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro, avaliada em até 100 meses
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O tempo desde o início do tratamento até a primeira progressão documentada da doença ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro
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Desde a data de início do tratamento até a data da primeira progressão documentada ou data da morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro, avaliada em até 100 meses
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SO
Prazo: Desde a data de início do tratamento até a data do óbito por qualquer causa, avaliada em até 100 meses
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O tempo desde o início do tratamento até a morte por qualquer causa
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Desde a data de início do tratamento até a data do óbito por qualquer causa, avaliada em até 100 meses
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PFS intra-hepático
Prazo: Desde a data de início do tratamento até a data da primeira progressão documentada no fígado ou data da morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro, avaliada em até 100 meses
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O tempo desde o início do tratamento até a primeira progressão documentada da doença no fígado ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro
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Desde a data de início do tratamento até a data da primeira progressão documentada no fígado ou data da morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro, avaliada em até 100 meses
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ORR
Prazo: Avaliação da carga tumoral com base nos critérios mRECIST até a conclusão do estudo, em média uma vez a cada 3 meses.
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A proporção de participantes na população de análise que apresentam resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR) determinada pelos investigadores usando critérios mRECIST em qualquer momento durante o estudo.
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Avaliação da carga tumoral com base nos critérios mRECIST até a conclusão do estudo, em média uma vez a cada 3 meses.
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RDC
Prazo: Avaliação da carga tumoral com base nos critérios mRECIST até a conclusão do estudo, em média uma vez a cada 3 meses.
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A proporção de participantes na população de análise que apresentam resposta completa (CR), resposta parcial (PR) ou doença estável (SD) determinada pelos investigadores usando critérios mRECIST em qualquer momento durante o estudo.
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Avaliação da carga tumoral com base nos critérios mRECIST até a conclusão do estudo, em média uma vez a cada 3 meses.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: Xiaodong Wang, M.D., Peking University Cancer Hospital & Institute
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Li J, Qin S, Xu R, Yau TC, Ma B, Pan H, Xu J, Bai Y, Chi Y, Wang L, Yeh KH, Bi F, Cheng Y, Le AT, Lin JK, Liu T, Ma D, Kappeler C, Kalmus J, Kim TW; CONCUR Investigators. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015 Jun;16(6):619-29. doi: 10.1016/S1470-2045(15)70156-7. Epub 2015 May 13.
- Li J, Qin S, Xu RH, Shen L, Xu J, Bai Y, Yang L, Deng Y, Chen ZD, Zhong H, Pan H, Guo W, Shu Y, Yuan Y, Zhou J, Xu N, Liu T, Ma D, Wu C, Cheng Y, Chen D, Li W, Sun S, Yu Z, Cao P, Chen H, Wang J, Wang S, Wang H, Fan S, Hua Y, Su W. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 Jun 26;319(24):2486-2496. doi: 10.1001/jama.2018.7855.
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- Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, Siena S, Falcone A, Ychou M, Humblet Y, Bouche O, Mineur L, Barone C, Adenis A, Tabernero J, Yoshino T, Lenz HJ, Goldberg RM, Sargent DJ, Cihon F, Cupit L, Wagner A, Laurent D; CORRECT Study Group. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013 Jan 26;381(9863):303-12. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61900-X. Epub 2012 Nov 22.
- Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, Yoshino T, Garcia-Carbonero R, Mizunuma N, Yamazaki K, Shimada Y, Tabernero J, Komatsu Y, Sobrero A, Boucher E, Peeters M, Tran B, Lenz HJ, Zaniboni A, Hochster H, Cleary JM, Prenen H, Benedetti F, Mizuguchi H, Makris L, Ito M, Ohtsu A; RECOURSE Study Group. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2015 May 14;372(20):1909-19. doi: 10.1056/NEJMoa1414325.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- SALVLIVE
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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Ensaios clínicos em HAIC+terapia direcionada+inibidor PD-1
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Peking University Cancer Hospital & InstituteInnovent Biologics (Suzhou) Co. Ltd.ConcluídoMetástases Hepáticas | Carcinoma Espinocelular de Esôfago | Quimioterapia por Infusão Arterial HepáticaChina
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