Sécurité et efficacité de la thérapie génique GS-100 chez les patients présentant un déficit en NGLY1

Critère d'intégration:

• Les patients doivent être âgés de 2 à 18 ans inclus au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF)
• Patients avec un diagnostic confirmé de déficit en NGLY1 basé sur la détection de variantes pathogènes bialléliques dans le gène NGLY1 via un séquençage génétique moléculaire disponible dans le commerce

• Patients présentant au moins un des signes ou symptômes suivants :

  1. Retard global de développement et/ou déficience intellectuelle
  2. Trouble du mouvement hyperkinétique
  3. Élévation transitoire des transaminases
  4. (Hypo)alacrima
  5. Neuropathie périphérique
• Pour les patients épileptiques qui ont besoin de médicaments antiépileptiques pour contrôler les crises : doivent suivre un régime stable pendant 28 jours avant l'inscription.
• Patients disposés et capables, selon l'opinion de l'investigateur, de se conformer aux procédures et aux exigences de l'étude
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et doivent accepter d'utiliser une méthode acceptable de contraception hautement efficace depuis le dépistage jusqu'à la fin de l'étude.
• Les patients ou leurs parents/tuteurs doivent être disposés et capables de fournir leur consentement écrit après que la nature de l'étude ait été expliquée et avant l'exécution de toute procédure liée à la recherche.

Critère d'exclusion:

• Patients au niveau 5 des échelles du système de classification de la fonction motrice globale élargi et révisé (GMFCS E&R) et du système de classification des fonctions de communication (CFCS), telles qu'évaluées par l'investigateur.
• Contre-indication à l'utilisation de corticostéroïdes ou antécédents d'affection qui pourrait s'aggraver avec la corticothérapie, telle qu'évaluée et déterminée par l'investigateur

• Signes/symptômes d'augmentation de la pression intracrânienne (ICP), d'antécédents de lésion occupant de l'espace ou de shunt ventriculaire qui empêcheraient les procédures ICV ou les évaluations de sécurité

  un. Si des signes cliniques ou des symptômes d'augmentation de la PIC sont présents (tels que maux de tête, vomissements, altération de l'état mental), un examen ophtalmologique sera effectué pour évaluer l'œdème papillaire et/ou les pulsations veineuses.

• Vous souffrez d'une tumeur maligne active (à l'exception d'un cancer de la peau autre que le mélanome), d'une maladie auto-immune, métabolique (c'est-à-dire diabète), hématologique, cardiaque ou rénale, ou d'une épilepsie incontrôlée, d'importance clinique définie comme nécessitant des soins ou un traitement médical régulier.

• Signes vitaux en dehors des valeurs normatives basées sur l’âge :

  1. Tension artérielle : valeurs > 99e centile citées dans les lignes directrices du National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) pour les niveaux de pression artérielle en fonction de l'âge, de la taille et du sexe du sujet (nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/child_tbl.pdf )
  2. Température : signes de fièvre tels qu'une température corporelle (p. ex. mesurée par voie orale) de 38,0 °C (100,3 °F)
  3. Fréquence respiratoire en respirations par minute : tout-petit (1-3 ans) : 24-40 ; enfant d'âge préscolaire (4-5 ans) : 22-34 respirations par minute ; enfant d'âge scolaire (6-12 ans) : 18-30 respirations par minute ; adolescence (13-18 ans) : 12-16.
  4. Saturation en oxygène de l'air ambiant < 92 %
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical de l'étude, empêcherait le patient de se conformer pleinement aux exigences de l'étude (y compris le schéma de traitement aux corticostéroïdes dans le protocole) et/ou aurait un impact ou interférerait avec l'évaluation et l'interprétation de résultats en matière de sécurité ou d’efficacité des patients
• Allergie ou hypersensibilité connue à la formulation du produit expérimental GS-100
• Traitement antérieur par thérapie génique
• Traitement avec tout produit expérimental (IP) dans les 30 jours ou 5 demi-vies suivant l'IP, selon la période la plus longue, avant la période de sélection. Pour les patients ayant déjà reçu un produit expérimental, tous les EI en cours survenus lors de la réception du produit expérimental doivent avoir été résolus avant le dépistage pour cette étude.
• Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) qui n'interfère pas avec les exigences du protocole actuel et n'a pas le potentiel d'avoir un impact sur l'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité du GS-100.

• Dysfonctionnement hépatique lors du dépistage tel que défini par ce qui suit

  1. ALT : > 3 x limite supérieure de la normale (LSN)
  2. aspartate aminotransférase (AST) : > 3 x LSN
  3. INR : ≥1,4 x LSN
  4. Bilirubine totale : > 2 x LSN sauf si le syndrome de Gilbert est documenté
• Toute infection actuelle par le virus de l'hépatite B (VHB) mise en évidence par un antigène de surface positif du VHB (AgHBs) et/ou un anticorps central du VHB (HBcAb) lors du dépistage. La positivité isolée des AcHBs pour la vaccination contre le VHB, associée à un test ADN de confirmation négatif du VHB lors du dépistage, n'est pas exclusive.
• Toute infection antérieure ou actuelle par le virus de l'hépatite C (VHC), mise en évidence par un test positif d'anticorps anti-VHC et confirmée par un test positif d'ARN par réaction en chaîne par polymérase (PCR) lors du dépistage.

• L’une des valeurs de laboratoire anormales suivantes :

  1. Taux d'hémoglobine : < 9 g/dL
  2. Nombre absolu de neutrophiles : < 1 000 cellules/microlitre
  3. Numération plaquettaire : < 100 000/mm3
  4. Créatinine : > 1,25 x LSN
• Avoir une intervention chirurgicale majeure prévue pendant la période de dépistage jusqu'à 52 semaines après la perfusion de GS-100, y compris des procédures dentaires majeures (par exemple, extraction d'une dent de sagesse)
• Patiente enceinte ou allaitante
• Les patients qui présentent une hormone adrénocorticotrope sérique (ACTH) élevée 1,5 fois la limite supérieure de la normale pour la plage de référence doivent être référés pour consultation avec un endocrinologue pédiatrique pour exclure une insuffisance surrénalienne primaire avant d'être inscrit à l'étude. Les patients peuvent refaire une sélection pour participer à l'étude après qu'une consultation médicale et/ou qu'un éventuel traitement ait été instauré pour traiter toute insuffisance surrénalienne.