Sikkerhet og effekt av GS-100 genterapi hos pasienter med NGLY1-mangel

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må være 2 til 18 år, inkludert, på tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjema (ICF)
• Pasienter med bekreftet diagnose av NGLY1-mangel basert på påvisning av bialleliske patogene varianter i NGLY1-genet via kommersielt tilgjengelig molekylær genetisk sekvensering

• Pasienter med minst ett av følgende tegn eller symptomer:

  1. Global utviklingsforsinkelse og/eller intellektuell funksjonshemming
  2. Hyperkinetisk bevegelsesforstyrrelse
  3. Forbigående økning av transaminaser
  4. (Hypo)alacrima
  5. Perifer nevropati
• For pasienter med epilepsi som trenger anti-anfallsmedisiner for anfallskontroll: må være på et stabilt regime i 28 dager før påmelding
• Pasienter som er villige og i stand til å etterleve studieprosedyrer og krav i henhold til etterforskers mening
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening og må godta å bruke en akseptabel metode for svært effektiv prevensjon fra screening til slutten av studien
• Pasienter eller foreldre/foresatte må være villige og i stand til å gi skriftlig samtykke etter at arten av studien er forklart og før utførelse av forskningsrelaterte prosedyrer

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter på nivå 5 av både Gross Motor Function Classification System Expanded and Revised (GMFCS E&R) og Communication Function Classification System (CFCS) skalaene som vurderes av etterforskeren
• Kontraindikasjon for bruk av kortikosteroider eller historie med en tilstand som kan forverres med kortikosteroidbehandling, som vurdert og bestemt av etterforskeren

• Tegn/symptomer på økt intrakranielt trykk (ICP), historie med plassopptakende lesjon eller ventrikulær shunt som vil utelukke ICV-prosedyrer eller sikkerhetsvurderinger

  en. Hvis det er kliniske tegn eller symptomer på økt ICP (som hodepine, oppkast, endret mental status), vil en oftalmologisk undersøkelse bli utført for å vurdere for papilleødem og/eller venøse pulsasjoner

• Har aktiv malignitet (unntatt ikke-melanom hudkreft), autoimmun, metabolsk (dvs. diabetes), hematologisk, hjerte- eller nyresykdom, eller ukontrollert epilepsi, som er av klinisk betydning definert som krever regelmessig legehjelp eller behandling

• Vitale tegn utenfor aldersbaserte normative verdier:

  1. Blodtrykk: verdier > 99. persentil som sitert i National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) retningslinjer for blodtrykksnivåer basert på forsøkspersonens alder, høyde og kjønn (nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/child_tbl.pdf )
  2. Temperatur: tegn på feber som kroppstemperatur (f.eks. oralt målt) på 38,0 °C (100,3 °F)
  3. Respirasjonsfrekvens i åndedrag per minutt: småbarn (1-3 år): 24-40; førskolebarn (4-5 år): 22-34 åndedrag per minutt; barn i skolealder (6-12 år): 18-30 åndedrag per minutt; ungdomsår (13-18 år): 12-16.
  4. Oksygenmetning på romluft < 92 %
• Enhver tilstand som etter etterforskerens eller den medisinske monitorens oppfatning ville hindre pasienten i å fullt ut oppfylle kravene i studien (inkludert kortikosteroidbehandlingsoversikten i protokollen) og/eller ville påvirke eller forstyrre evalueringen og tolkningen av resultater for pasientsikkerhet eller effekt
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor GS-100 undersøkelsesproduktformuleringen
• Tidligere behandling med genterapi
• Behandling med et hvilket som helst undersøkelsesprodukt (IP) innen 30 dager eller 5 halveringstider etter IP, avhengig av hva som er lengst, før screeningsperioden. For pasienter som har mottatt et tidligere undersøkelsesprodukt, må alle pågående bivirkninger som oppleves mens de mottok undersøkelsesproduktet ha blitt løst før screening for denne studien
• Samtidig registrering i en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie som ikke forstyrrer kravene i gjeldende protokoll og ikke har potensial til å påvirke evalueringen av sikkerhet og effekt av GS-100

• Leverdysfunksjon ved screening som definert av følgende

  1. ALT: > 3 x øvre normalgrense (ULN)
  2. aspartataminotransferase (AST): > 3 x ULN
  3. INR: ≥1,4 x ULN
  4. Totalt bilirubin: > 2 x ULN med mindre Gilberts syndrom er dokumentert
• Enhver pågående infeksjon med hepatitt B-virus (HBV) som påvist av positivt HBV-overflateantigen (HBsAg) og/eller HBV-kjerneantistoff (HBcAb) ved screening. Isolert HBsAb-positivitet for HBV-vaksinasjon i forbindelse med negativ bekreftende HBV-DNA-testing ved screening er ikke ekskluderende
• Enhver tidligere eller nåværende infeksjon med hepatitt C-virus (HCV) som bevist ved positiv HCV-antistofftesting og bekreftet ved positiv polymerasekjedereaksjon (PCR) RNA-testing ved screening

• Enhver av følgende unormale laboratorieverdier:

  1. Hemoglobinnivå: < 9 g/dL
  2. Absolutt nøytrofiltall: < 1000 celler/mikroliter
  3. Blodplateantall: < 100 000/mm3
  4. Kreatinin: > 1,25 x ULN
• Ha en større operasjon planlagt i løpet av screeningsperioden gjennom 52 uker etter GS-100-infusjon, inkludert større tannprosedyrer (f.eks. visdomstannekstraksjon)
• Gravid eller ammende kvinnelig pasient
• Pasienter som viser forhøyet serum adrenokortikotropt hormon (ACTH) 1,5 ganger øvre normalgrense for referanseområdet, må henvises til konsultasjon med en pediatrisk endokrinolog for å utelukke primær binyrebarksvikt før de blir registrert i studien. Pasienter kan screene på nytt for deltakelse i studien etter at medisinsk konsultasjon og/eller mulig behandling er igangsatt for å løse eventuell binyrebarksvikt