Sikkerhed og effektivitet af GS-100-genterapi hos patienter med NGLY1-mangel

Inklusionskriterier:

• Patienter skal være mellem 2 og 18 år, inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular (ICF)
• Patienter med en bekræftet diagnose af NGLY1-mangel baseret på påvisning af biallel patogene varianter i NGLY1-genet via kommercielt tilgængelig molekylær genetisk sekventering

• Patienter med mindst et af følgende tegn eller symptomer:

  1. Global udviklingsforsinkelse og/eller intellektuel handicap
  2. Hyperkinetisk bevægelsesforstyrrelse
  3. Forbigående forhøjelse af transaminaser
  4. (Hypo)alacrima
  5. Perifer neuropati
• For patienter med epilepsi, som har brug for anti-anfaldsmedicin til anfaldskontrol: skal have et stabilt regime i 28 dage før indskrivning
• Patienter, der er villige og i stand til at efterleve undersøgelsesprocedurer og krav pr. investigator
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og skal acceptere at bruge en acceptabel metode til højeffektiv prævention fra screening til slutningen af ​​undersøgelsen
• Patienter eller forældre/værge skal være villige og i stand til at give skriftligt samtykke, efter at undersøgelsens art er blevet forklaret og før udførelse af forskningsrelaterede procedurer

Ekskluderingskriterier:

• Patienter på niveau 5 af både Gross Motor Function Classification System Expanded and Revised (GMFCS E&R) og Communication Function Classification System (CFCS) skalaerne som vurderet af investigator
• Kontraindikation til brug af kortikosteroider eller historie med en tilstand, der kunne forværres med kortikosteroidbehandling, som vurderet og bestemt af investigator

• Tegn/symptomer på øget intrakranielt tryk (ICP), anamnese med pladsoptagende læsion eller ventrikulær shunt, der ville udelukke ICV-procedurer eller sikkerhedsvurderinger

  en. Hvis der er kliniske tegn eller symptomer på øget ICP (såsom hovedpine, opkastning, ændret mental status), vil der blive udført en oftalmologisk undersøgelse for at vurdere for papilleødem og/eller venøse pulsationer

• Har aktiv malignitet (undtagen ikke-melanom hudkræft), autoimmun, metabolisk (dvs. diabetes), hæmatologisk, hjerte- eller nyresygdom eller ukontrolleret epilepsi, der er af klinisk betydning defineret som kræver regelmæssig lægehjælp eller behandling

• Vitale tegn uden for aldersbaserede normative værdier:

  1. Blodtryk: værdier > 99. percentil som citeret i National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) retningslinjer for blodtryksniveauer baseret på forsøgspersonens alder, højde og køn (nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/child_tbl.pdf )
  2. Temperatur: tegn på feber, såsom kropstemperatur (f.eks. oralt målt) på 38,0°C (100,3°F)
  3. Respirationsfrekvens i vejrtrækninger pr. minut: småbørn (1-3 år): 24-40; førskolebørn (4-5 år): 22-34 vejrtrækninger pr. minut; barn i skolealderen (6-12 år): 18-30 vejrtrækninger pr. minut; ungdomsår (13-18 år): 12-16.
  4. Iltmætning på rumluft < 92 %
• Enhver tilstand, som efter investigatorens eller undersøgelsens medicinske monitor ville forhindre patienten i fuldt ud at opfylde kravene i undersøgelsen (inklusive kortikosteroidbehandlingsskemaet i protokollen) og/eller ville påvirke eller forstyrre evalueringen og fortolkningen af resultater for patientsikkerhed eller effekt
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for GS-100 undersøgelsesproduktformuleringen
• Forudgående behandling med genterapi
• Behandling med et hvilket som helst forsøgsprodukt (IP) inden for 30 dage eller 5 halveringstider efter undersøgelsesperioden, alt efter hvad der er længst, før screeningsperioden. For patienter, der har modtaget et tidligere forsøgsprodukt, skal alle igangværende bivirkninger oplevet under modtagelse af forsøgsproduktet være løst før screening for denne undersøgelse
• Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie, der ikke interfererer med kravene i den nuværende protokol og ikke har potentiale til at påvirke evalueringen af ​​sikkerhed og virkning af GS-100

• Leverdysfunktion ved screening som defineret af følgende

  1. ALT: > 3 x øvre normalgrænse (ULN)
  2. aspartataminotransferase (AST): > 3 x ULN
  3. INR: ≥1,4 x ULN
  4. Total bilirubin: > 2 x ULN, medmindre Gilberts syndrom er dokumenteret
• Enhver aktuel infektion med hepatitis B-virus (HBV) som påvist af positivt HBV-overfladeantigen (HBsAg) og/eller HBV-kerneantistof (HBcAb) ved screening. Isoleret HBsAb-positivitet for HBV-vaccination i forbindelse med negativ bekræftende HBV-DNA-test ved screening er ikke udelukkende
• Enhver tidligere eller aktuel infektion med hepatitis C-virus (HCV) som påvist ved positiv HCV-antistoftest og bekræftet ved positiv polymerasekædereaktion (PCR) RNA-test ved screening

• Enhver af følgende unormale laboratorieværdier:

  1. Hæmoglobinniveau: < 9 g/dL
  2. Absolut neutrofiltal: < 1000 celler/mikroliter
  3. Blodpladeantal: < 100.000/mm3
  4. Kreatinin: > 1,25 x ULN
• Få planlagt en større operation i screeningsperioden gennem 52 uger efter GS-100-infusion, inklusive større tandbehandlinger (f.eks. visdomstandsudtrækning)
• Gravid eller ammende kvindelig patient
• Patienter, der udviser forhøjet serum adrenokortikotropt hormon (ACTH) 1,5 gange den øvre grænse for normalen for referenceområdet, skal henvises til konsultation med en pædiatrisk endokrinolog for at udelukke primær binyrebarkinsufficiens, før de indskrives i undersøgelsen. Patienter kan gen-screene for deltagelse i undersøgelsen efter lægekonsultation og/eller eventuel behandling er påbegyndt for at afhjælpe enhver binyrebarkinsufficiens