GS-100-geeniterapian turvallisuus ja tehokkuus potilailla, joilla on NGLY1-puutos

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaiden tulee olla tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoitushetkellä 2–18-vuotiaita.
• Potilaat, joilla on vahvistettu NGLY1-puutosdiagnoosi, joka perustuu bialleelisten patogeenisten varianttien havaitsemiseen NGLY1-geenissä kaupallisesti saatavilla olevan molekyyligeneettisen sekvensoinnin avulla

• Potilaat, joilla on vähintään yksi seuraavista merkeistä tai oireista:

  1. Maailmanlaajuinen kehitysviive ja/tai älyllinen vamma
  2. Hyperkineettinen liikehäiriö
  3. Transaminaasien ohimenevä nousu
  4. (Hypo)alacrima
  5. Perifeerinen neuropatia
• Epilepsiapotilaat, jotka tarvitsevat epilepsialääkkeitä kohtausten hallintaan: heidän on oltava vakaalla hoito-ohjelmalla 28 päivää ennen ilmoittautumista
• Potilaat, jotka haluavat ja pystyvät tutkijan lausunnon mukaan noudattamaan tutkimusmenettelyjä ja -vaatimuksia
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa ja heidän on suostuttava käyttämään hyväksyttävää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää seulonnasta tutkimuksen loppuun asti
• Potilaiden tai vanhempien/huoltajien on oltava halukkaita ja kyettävä antamaan kirjallinen suostumus sen jälkeen, kun tutkimuksen luonne on selitetty ja ennen tutkimukseen liittyvien toimenpiteiden suorittamista.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat tutkijan arvioimana sekä laajennetun ja tarkistetun bruttomoottoritoimintojen luokitusjärjestelmän (GMFCS E&R) että viestintätoimintojen luokitusjärjestelmän (CFCS) asteikkojen tasolla 5
• Vasta-aihe kortikosteroidien käytölle tai sairaus, joka voi pahentua kortikosteroidihoidon myötä, tutkijan arvioiden ja määrittämien mukaan

• Lisääntyneen kallonsisäisen paineen (ICP) merkit/oireet, aiempi tilaa vievä vaurio tai kammio-shuntti, joka estäisi ICV-toimenpiteet tai turvallisuusarvioinnit

  a. Jos esiintyy kliinisiä merkkejä tai oireita kohonneesta ICP:stä (kuten päänsärky, oksentelu, muuttunut henkinen tila), tehdään silmälääkärin tutkimus papilledeeman ja/tai laskimopulsaatioiden arvioimiseksi.

• sinulla on aktiivinen pahanlaatuinen kasvain (paitsi ei-melanooma-ihosyöpä), autoimmuuni-, metabolinen (eli diabetes), hematologinen, sydän- tai munuaissairaus tai hallitsematon epilepsia, jolla on kliinistä merkitystä ja joka on määritelty säännöllistä lääkärinhoitoa tai hoitoa vaativaksi

• Elintoiminnot ikään perustuvien normiarvojen ulkopuolella:

  1. Verenpaine: arvot > 99. persentiili National Heart, Lung and Blood Instituten (NHLBI) ohjeissa verenpainetasoille, jotka perustuvat koehenkilön ikään, pituuteen ja sukupuoleen (nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/child_tbl.pdf )
  2. Lämpötila: merkkejä kuumeesta, kuten ruumiinlämpö (esim. suun kautta mitattuna) 38,0 °C (100,3 °F)
  3. Hengitystiheys hengitystä minuutissa: taapero (1-3-vuotias): 24-40; esikoululainen (4-5-vuotias): 22-34 hengitystä minuutissa; kouluikäinen lapsi (6-12-vuotias): 18-30 hengitystä minuutissa; murrosikä (13-18 vuotta): 12-16.
  4. Huoneilman happisaturaatio < 92 %
• Mikä tahansa tila, joka tutkijan tai tutkimuksen lääketieteellisen monitorin mielestä estäisi potilasta täyttämästä täysin tutkimuksen vaatimuksia (mukaan lukien protokollan kortikosteroidihoidon pääpiirteet) ja/tai vaikuttaisi tai häiritsisi tutkimuksen arviointia ja tulkintaa. potilasturvallisuutta tai tehoa koskevia tuloksia
• Tunnettu allergia tai yliherkkyys tutkimustuotteelle GS-100
• Aikaisempi hoito geeniterapialla
• Käsittely millä tahansa tutkimustuotteella (IP) ennen seulontajaksoa 30 päivän tai viiden puoliintumisajan kuluessa tutkimusajanjaksosta sen mukaan, kumpi on pidempi. Potilaiden, jotka ovat saaneet aiemmin tutkimusvalmistetta, kaikki jatkuvat haittavaikutukset, jotka on koettu tutkimustuotteen saamisen aikana, on oltava ratkaistu ennen tämän tutkimuksen seulontaa
• Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnollinen (ei-interventio) kliininen tutkimus, joka ei vaikuta nykyisen protokollan vaatimuksiin ja jolla ei ole potentiaalia vaikuttaa GS-100:n turvallisuuden ja tehon arviointiin.

• Maksan toimintahäiriö seulonnassa seuraavan määritelmän mukaisesti

  1. ALT: > 3 x normaalin yläraja (ULN)
  2. aspartaattiaminotransferaasi (AST): > 3 x ULN
  3. INR: ≥1,4 x ULN
  4. Kokonaisbilirubiini: > 2 x ULN, ellei Gilbertin oireyhtymää ole dokumentoitu
• Mikä tahansa nykyinen hepatiitti B -viruksen (HBV) aiheuttama infektio, joka on todistettu positiivisella HBV-pinta-antigeenillä (HBsAg) ja/tai HBV-ydinvasta-aineella (HBcAb) seulonnassa. Eristetty HBsAb-positiivisuus HBV-rokotukselle yhdessä negatiivisen varmistuvan HBV-DNA-testin kanssa seulonnassa ei ole poissulkevaa
• Mikä tahansa aikaisempi tai nykyinen hepatiitti C -viruksen (HCV) infektio, joka on todistettu positiivisella HCV-vasta-ainetestillä ja vahvistettu positiivisella polymeraasiketjureaktion (PCR) RNA-testillä seulonnassa

• Mikä tahansa seuraavista poikkeavista laboratorioarvoista:

  1. Hemoglobiinitaso: < 9 g/dl
  2. Absoluuttinen neutrofiilien määrä: < 1000 solua/mikrolitra
  3. Verihiutalemäärä: < 100 000/mm3
  4. Kreatiniini: > 1,25 x ULN
• Suunnittele suuri leikkaus seulontajakson aikana 52 viikon ajan GS-100-infuusion jälkeen, mukaan lukien suuret hammastoimenpiteet (esim. viisaudenhampaan poisto)
• Raskaana oleva tai imettävä naispotilas
• Potilaat, joiden seerumin adrenokortikotrooppisen hormonin (ACTH) taso on 1,5 kertaa viitealueen normaalin yläraja, on lähetettävä lasten endokrinologin konsultaatioon primaarisen lisämunuaisten vajaatoiminnan sulkemiseksi pois ennen tutkimukseen ottamista. Potilaat voivat seuloa uudelleen osallistuakseen tutkimukseen lääkärin kuulemisen ja/tai mahdollisen lisämunuaisten vajaatoiminnan korjaamiseksi mahdollisen hoidon aloittamisen jälkeen