Säkerhet och effekt av GS-100 genterapi hos patienter med NGLY1-brist

Inklusionskriterier:

• Patienter måste vara 2 till 18 år gamla, inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke (ICF)
• Patienter med en bekräftad diagnos av NGLY1-brist baserad på detektion av bialleliska patogena varianter i NGLY1-genen via kommersiellt tillgänglig molekylär genetisk sekvensering

• Patienter med minst ett av följande tecken eller symtom:

  1. Global utvecklingsförsening och/eller intellektuell funktionsnedsättning
  2. Hyperkinetisk rörelsestörning
  3. Övergående förhöjning av transaminaser
  4. (Hypo)alacrima
  5. Perifer neuropati
• För patienter med epilepsi som behöver läkemedel mot anfall för att kontrollera anfall: måste ha en stabil behandlingsregim i 28 dagar före inskrivning
• Patienter som är villiga och kapabla enligt utredarens åsikt att följa studieprocedurer och krav
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening och måste gå med på att använda en acceptabel metod för mycket effektiv preventivmetod från screening till slutet av studien
• Patienter eller föräldrar/vårdnadshavare måste vara villiga och kunna ge skriftligt samtycke efter att studiens natur har förklarats och innan några forskningsrelaterade procedurer utförs

Exklusions kriterier:

• Patienter på nivå 5 av både Gross Motor Function Classification System Expanded and Revised (GMFCS E&R) och Communication Function Classification System (CFCS) skalorna enligt bedömningen av utredaren
• Kontraindikation för användning av kortikosteroider eller historia av ett tillstånd som kan förvärras med kortikosteroidbehandling, som bedömts och fastställts av utredaren

• Tecken/symtom på ökat intrakraniellt tryck (ICP), historia av utrymmesupptagande lesion eller ventrikulär shunt som skulle utesluta ICV-procedurer eller säkerhetsbedömningar

  a. Om kliniska tecken eller symtom på ökad ICP är närvarande (såsom huvudvärk, kräkningar, förändrat mentalt tillstånd), kommer en oftalmologisk undersökning att utföras för att bedöma för papilleödem och/eller venösa pulsationer

• Har aktiv malignitet (förutom icke-melanom hudcancer), autoimmun, metabolisk (d.v.s. diabetes), hematologisk, hjärt- eller njursjukdom eller okontrollerad epilepsi, som är av klinisk betydelse definierad som att kräva regelbunden medicinsk vård eller behandling

• Vitala tecken utanför åldersbaserade normativa värden:

  1. Blodtryck: värden > 99:e percentilen enligt riktlinjerna från National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) för blodtrycksnivåer baserat på försökspersonens ålder, längd och kön (nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/child_tbl.pdf )
  2. Temperatur: tecken på feber som kroppstemperatur (t.ex. oralt uppmätt) på 38,0°C (100,3°F)
  3. Andningsfrekvens i andetag per minut: småbarn (1-3 år): 24-40; förskolebarn (4-5 år): 22-34 andetag per minut; barn i skolåldern (6-12 år): 18-30 andetag per minut; tonåren (13-18 år): 12-16.
  4. Syremättnad på rumsluft < 92 %
• Varje tillstånd som enligt utredarens eller studiens medicinska monitor skulle hindra patienten från att helt uppfylla kraven i studien (inklusive kortikosteroidbehandlingen i protokollet) och/eller skulle påverka eller störa utvärderingen och tolkningen av resultat för patientsäkerhet eller effekt
• Känd allergi eller överkänslighet mot GS-100 undersökningsproduktformuleringen
• Tidigare behandling med genterapi
• Behandling med valfri undersökningsprodukt (IP) inom 30 dagar eller 5 halveringstider efter undersökningsperioden, beroende på vilken som är längre, före screeningperioden. För patienter som har fått en tidigare prövningsprodukt måste alla pågående biverkningar som upplevts när de erhöll prövningsprodukten ha åtgärdats innan screening för denna studie
• Samtidig registrering i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie som inte stör kraven i det nuvarande protokollet och som inte har potential att påverka utvärderingen av säkerhet och effekt av GS-100

• Leverdysfunktion vid screening enligt definitionen av följande

  1. ALT: > 3 x övre normalgräns (ULN)
  2. aspartataminotransferas (ASAT): > 3 x ULN
  3. INR: ≥1,4 x ULN
  4. Totalt bilirubin: > 2 x ULN om inte Gilberts syndrom är dokumenterat
• Alla aktuella infektioner med hepatit B-virus (HBV) vilket framgår av positivt HBV-ytantigen (HBsAg) och/eller HBV-kärnantikropp (HBcAb) vid screening. Isolerad HBsAb-positivitet för HBV-vaccination i samband med negativ bekräftande HBV-DNA-testning vid screening är inte uteslutande
• Alla tidigare eller aktuella infektioner med hepatit C-virus (HCV) som framgår av positiv HCV-antikroppstestning och bekräftad av positiv polymeraskedjereaktion (PCR) RNA-testning vid screening

• Något av följande onormala laboratorievärden:

  1. Hemoglobinnivå: < 9 g/dL
  2. Absolut antal neutrofiler: < 1000 celler/mikroliter
  3. Trombocytantal: < 100 000/mm3
  4. Kreatinin: > 1,25 x ULN
• Ha en större operation planerad under screeningsperioden under 52 veckor efter GS-100-infusion, inklusive större tandingrepp (t.ex. visdomstandsextraktion)
• Gravid eller ammande kvinnlig patient
• Patienter som uppvisar förhöjt serumadrenokortikotropt hormon (ACTH) 1,5 gånger den övre normalgränsen för referensintervallet måste remitteras för konsultation med en pediatrisk endokrinolog för att utesluta primär binjurebarksvikt innan de skrivs in i studien. Patienter kan göra en ny screening för deltagande i studien efter att medicinsk konsultation och/eller eventuell behandling har inletts för att åtgärda eventuell binjurebarksvikt