Segurança e eficácia da terapia genética GS-100 em pacientes com deficiência de NGLY1

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter entre 2 e 18 anos de idade, inclusive, no momento da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE)
• Pacientes com diagnóstico confirmado de deficiência de NGLY1 com base na detecção de variantes patogênicas bialélicas no gene NGLY1 por meio de sequenciamento genético molecular disponível comercialmente

• Pacientes com pelo menos um dos seguintes sinais ou sintomas:

  1. Atraso global no desenvolvimento e/ou deficiência intelectual
  2. Distúrbio do movimento hipercinético
  3. Elevação transitória das transaminases
  4. (Hipo)alacrima
  5. Neuropatia periférica
• Para pacientes com epilepsia que necessitam de medicamentos anticonvulsivantes para controle de convulsões: devem estar em regime estável por 28 dias antes da inscrição
• Pacientes dispostos e capazes, de acordo com a opinião do investigador, para cumprir os procedimentos e requisitos do estudo
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo na triagem e devem concordar em usar um método aceitável de contracepção altamente eficaz desde a triagem até o final do estudo
• Os pacientes ou pais/responsáveis ​​devem estar dispostos e ser capazes de fornecer consentimento por escrito após a natureza do estudo ter sido explicada e antes da realização de quaisquer procedimentos relacionados à pesquisa

Critério de exclusão:

• Pacientes no Nível 5 das escalas do Sistema de Classificação da Função Motora Grossa Expandido e Revisado (GMFCS E&R) e do Sistema de Classificação da Função de Comunicação (CFCS), conforme avaliado pelo investigador
• Contraindicação ao uso de corticosteroides ou história de quadro que possa piorar com corticoterapia, conforme avaliado e determinado pelo investigador

• Sinais/sintomas de aumento da pressão intracraniana (PIC), história de lesão ocupante de espaço ou shunt ventricular que impediria procedimentos de ICV ou avaliações de segurança

  a. Se houver sinais ou sintomas clínicos de aumento da PIC (como dor de cabeça, vômitos, estado mental alterado), um exame oftalmológico será realizado para avaliar papiledema e/ou pulsações venosas

• Ter malignidade ativa (exceto câncer de pele não melanoma), doença autoimune, metabólica (isto é, diabetes), hematológica, cardíaca ou renal, ou epilepsia não controlada, que seja de significado clínico definida como requerendo atenção ou tratamento médico regular

• Sinais vitais fora dos valores normativos baseados na idade:

  1. Pressão arterial: valores > percentil 99, conforme citado nas diretrizes do National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) para níveis de pressão arterial com base na idade, altura e sexo do sujeito (nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/child_tbl.pdf )
  2. Temperatura: evidência de febre, como temperatura corporal (por exemplo, medida por via oral) de 38,0°C (100,3°F)
  3. Frequência respiratória em respirações por minuto: criança pequena (1-3 anos): 24-40; pré-escolar (4-5 anos): 22-34 respirações por minuto; criança em idade escolar (6 a 12 anos): 18 a 30 respirações por minuto; adolescência (13-18 anos): 12-16.
  4. Saturação de oxigênio no ar ambiente <92%
• Qualquer condição que, na opinião do investigador ou do monitor médico do estudo, impediria o paciente de cumprir integralmente os requisitos do estudo (incluindo o esquema de tratamento com corticosteroides no protocolo) e/ou impactaria ou interferiria na avaliação e interpretação do resultados de segurança ou eficácia do paciente
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida à formulação do produto experimental GS-100
• Tratamento prévio com terapia genética
• Tratamento com qualquer produto experimental (PI) dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas do IP, o que for mais longo, antes do período de triagem. Para pacientes que receberam um produto experimental anterior, todos os EAs em andamento ocorridos durante o recebimento do produto experimental devem ter sido resolvidos antes da triagem para este estudo
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencionista) que não interfira com os requisitos do protocolo atual e não tenha potencial para impactar a avaliação de segurança e eficácia do GS-100

• Disfunção hepática na triagem, conforme definido pelo seguinte

  1. ALT: > 3 x limite superior do normal (LSN)
  2. aspartato aminotransferase (AST): > 3 x LSN
  3. INR: ≥1,4 x LSN
  4. Bilirrubina total: > 2 x LSN, a menos que a síndrome de Gilbert seja documentada
• Qualquer infecção atual pelo vírus da hepatite B (HBV), evidenciada por antígeno de superfície do HBV positivo (HBsAg) e/ou anticorpo central do HBV (HBcAb) na triagem. A positividade isolada de HBsAb para vacinação contra HBV em conjunto com teste confirmatório negativo de DNA de HBV na triagem não é excludente
• Qualquer infecção anterior ou atual pelo vírus da hepatite C (HCV), evidenciada por teste positivo de anticorpos contra HCV e confirmada por teste de RNA de reação em cadeia da polimerase (PCR) positivo na triagem

• Qualquer um dos seguintes valores laboratoriais anormais:

  1. Nível de hemoglobina: < 9 g/dL
  2. Contagem absoluta de neutrófilos: < 1000 células/microlitro
  3. Contagem de plaquetas: < 100.000/mm3
  4. Creatinina: > 1,25 x LSN
• Ter uma grande cirurgia planejada durante o período de triagem até 52 semanas após a infusão de GS-100, incluindo procedimentos odontológicos importantes (por exemplo, extração do dente do siso)
• Paciente do sexo feminino grávida ou amamentando
• Pacientes que demonstram hormônio adrenocorticotrófico sérico elevado (ACTH) 1,5 vezes o limite superior do normal para o intervalo de referência devem ser encaminhados para consulta com um endocrinologista pediátrico para descartar insuficiência adrenal primária antes de serem incluídos no estudo. Os pacientes podem fazer uma nova triagem para participação no estudo após consulta médica e/ou possível tratamento ter sido iniciado para tratar qualquer insuficiência adrenal