Veiligheid en werkzaamheid van GS-100 gentherapie bij patiënten met NGLY1-deficiëntie

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten tussen de 2 en 18 jaar oud zijn op het moment dat zij het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) ondertekenen
• Patiënten met een bevestigde diagnose van NGLY1-deficiëntie op basis van detectie van biallelische pathogene varianten in het NGLY1-gen via in de handel verkrijgbare moleculair genetische sequencing

• Patiënten met ten minste één van de volgende klachten of symptomen:

  1. Mondiale ontwikkelingsachterstand en/of verstandelijke beperking
  2. Hyperkinetische bewegingsstoornis
  3. Voorbijgaande verhoging van transaminasen
  4. (Hypo)alacrima
  5. Perifere neuropathie
• Voor patiënten met epilepsie die anti-epileptica nodig hebben om aanvallen onder controle te houden: moeten gedurende 28 dagen voorafgaand aan de inschrijving een stabiel regime volgen
• Patiënten die volgens de mening van de onderzoeker bereid en in staat zijn om te voldoen aan de onderzoeksprocedures en -vereisten
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan en moeten akkoord gaan met het gebruik van een aanvaardbare methode van zeer effectieve anticonceptie vanaf de screening tot het einde van het onderzoek
• Patiënten of ouder(s)/voogd(en) moeten bereid en in staat zijn om schriftelijke toestemming te geven nadat de aard van het onderzoek is uitgelegd en voorafgaand aan de uitvoering van onderzoeksgerelateerde procedures

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten op niveau 5 van zowel de Gross Motor Function Classification System Expanded and Revised (GMFCS E&R) als de Communication Function Classification System (CFCS)-schalen, zoals beoordeeld door de onderzoeker
• Contra-indicatie voor het gebruik van corticosteroïden of een voorgeschiedenis van een aandoening die zou kunnen verergeren bij behandeling met corticosteroïden, zoals beoordeeld en bepaald door de onderzoeker

• Tekenen/symptomen van verhoogde intracraniale druk (ICP), voorgeschiedenis van ruimte-innemende laesie of ventriculaire shunt die ICV-procedures of veiligheidsbeoordelingen zouden uitsluiten

  A. Als er klinische tekenen of symptomen van verhoogde ICP aanwezig zijn (zoals hoofdpijn, braken, veranderde mentale toestand), zal een oogheelkundig onderzoek worden uitgevoerd om te beoordelen op papiloedeem en/of veneuze pulsaties.

• Als u een actieve maligniteit (behalve niet-melanome huidkanker), auto-immuunziekte, metabolische ziekte (d.w.z. diabetes), hematologische ziekte, hart- of nierziekte of ongecontroleerde epilepsie heeft, die van klinische betekenis is en gedefinieerd wordt als regelmatige medische aandacht of behandeling vereisend

• Vitale functies buiten op leeftijd gebaseerde normatieve waarden:

  1. Bloeddruk: waarden > 99e percentiel zoals geciteerd in de richtlijnen van het National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) voor bloeddrukniveaus op basis van de leeftijd, lengte en geslacht van de proefpersoon (nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/child_tbl.pdf )
  2. Temperatuur: bewijs van koorts, zoals lichaamstemperatuur (bijvoorbeeld oraal gemeten) van 38,0 °C (100,3 °F)
  3. Ademhalingsfrequentie in ademhalingen per minuut: peuter (1-3 jaar): 24-40; kleuter (4-5 jaar oud): 22-34 ademhalingen per minuut; schoolgaand kind (6-12 jaar): 18-30 ademhalingen per minuut; adolescentie (13-18 jaar): 12-16.
  4. Zuurstofverzadiging op kamerlucht < 92%
• Elke aandoening die naar de mening van de onderzoeker of de medische monitor van het onderzoek de patiënt ervan zou weerhouden volledig te voldoen aan de vereisten van het onderzoek (inclusief het overzicht van de behandeling met corticosteroïden in het protocol) en/of die de evaluatie en interpretatie van de behandeling zou beïnvloeden of verstoren. resultaten op het gebied van patiëntveiligheid of werkzaamheid
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor de GS-100 onderzoeksproductformulering
• Voorafgaande behandeling met gentherapie
• Behandeling met een onderzoeksproduct (IP) binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden na het IP, afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan de screeningperiode. Voor patiënten die eerder een onderzoeksproduct hebben gekregen, moeten alle lopende bijwerkingen die zich tijdens de ontvangst van het onderzoeksproduct hebben voorgedaan, zijn opgelost vóór de screening voor dit onderzoek.
• Gelijktijdige deelname aan een ander klinisch onderzoek, tenzij het een observationeel (niet-interventioneel) klinisch onderzoek is dat de vereisten van het huidige protocol niet verstoort en niet het potentieel heeft om de evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van GS-100 te beïnvloeden

• Leverdisfunctie bij screening zoals hieronder gedefinieerd

  1. ALT: > 3 x bovengrens van normaal (ULN)
  2. aspartaataminotransferase (ASAT): > 3 x ULN
  3. INR: ≥1,4 x ULN
  4. Totaal bilirubine: > 2 x ULN tenzij het syndroom van Gilbert is gedocumenteerd
• Elke huidige infectie met het hepatitis B-virus (HBV), zoals blijkt uit een positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg) en/of HBV-kernantilichaam (HBcAb) bij screening. Geïsoleerde HBsAb-positiviteit voor HBV-vaccinatie in combinatie met negatieve bevestigende HBV-DNA-testen bij screening is niet uitsluitend
• Elke eerdere of huidige infectie met het hepatitis C-virus (HCV), zoals blijkt uit positieve HCV-antilichaamtesten en bevestigd door positieve polymerasekettingreactie (PCR) RNA-testen tijdens screening

• Een van de volgende abnormale laboratoriumwaarden:

  1. Hemoglobineniveau: < 9 g/dl
  2. Absoluut aantal neutrofielen: < 1000 cellen/microliter
  3. Aantal bloedplaatjes: < 100.000/mm3
  4. Creatinine: > 1,25 x ULN
• Een grote operatie gepland hebben tijdens de screeningsperiode tot en met 52 weken na de GS-100-infusie, inclusief grote tandheelkundige ingrepen (bijv. extractie van verstandskiezen)
• Zwangere of borstvoeding gevende vrouwelijke patiënt
• Patiënten die een verhoogd serumadrenocorticotroop hormoon (ACTH) vertonen van 1,5 keer de bovengrens van normaal voor het referentiebereik, moeten worden doorverwezen voor overleg met een pediatrische endocrinoloog om primaire bijnierinsufficiëntie uit te sluiten voordat ze aan het onderzoek worden deelgenomen. Patiënten kunnen opnieuw screenen op deelname aan het onderzoek nadat medisch overleg en/of mogelijke behandeling is gestart om eventuele bijnierinsufficiëntie aan te pakken