Sicherheit und Wirksamkeit der GS-100-Gentherapie bei Patienten mit NGLY1-Mangel

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF) zwischen 2 und 18 Jahren alt sein.
• Patienten mit einer bestätigten Diagnose eines NGLY1-Mangels, basierend auf dem Nachweis biallelischer pathogener Varianten im NGLY1-Gen mittels kommerziell erhältlicher molekulargenetischer Sequenzierung

• Patienten mit mindestens einem der folgenden Anzeichen oder Symptome:

  1. Globale Entwicklungsverzögerung und/oder geistige Behinderung
  2. Hyperkinetische Bewegungsstörung
  3. Vorübergehende Erhöhung der Transaminasen
  4. (Hypo)alacrima
  5. Periphere Neuropathie
• Für Patienten mit Epilepsie, die zur Anfallskontrolle Medikamente gegen Krampfanfälle benötigen: muss vor der Einschreibung 28 Tage lang eine stabile Therapie erhalten
• Patienten, die laut Meinung des Prüfarztes bereit und in der Lage sind, die Studienverfahren und -anforderungen einzuhalten
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss beim Screening ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen und sie müssen sich bereit erklären, vom Screening bis zum Ende der Studie eine akzeptable hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden
• Patienten oder Eltern/Erziehungsberechtigte müssen bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligung zu erteilen, nachdem die Art der Studie erläutert wurde und bevor forschungsbezogene Verfahren durchgeführt werden

Ausschlusskriterien:

• Patienten auf Stufe 5 der Skalen des erweiterten und überarbeiteten Gross Motor Function Classification System (GMFCS E&R) und des Communication Function Classification System (CFCS), wie vom Prüfer beurteilt
• Kontraindikation für die Verwendung von Kortikosteroiden oder Vorgeschichte einer Erkrankung, die sich unter einer Kortikosteroidtherapie verschlimmern könnte, wie vom Prüfer beurteilt und festgestellt

• Anzeichen/Symptome eines erhöhten intrakraniellen Drucks (ICP), einer raumfordernden Läsion in der Vorgeschichte oder eines ventrikulären Shunts, die ICV-Verfahren oder Sicherheitsbewertungen ausschließen würden

  A. Wenn klinische Anzeichen oder Symptome eines erhöhten ICP vorliegen (z. B. Kopfschmerzen, Erbrechen, veränderter Geisteszustand), wird eine augenärztliche Untersuchung durchgeführt, um festzustellen, ob Papillenödeme und/oder Venenpulsationen vorliegen

• Sie haben eine aktive bösartige Erkrankung (mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs), eine Autoimmunerkrankung, eine Stoffwechselerkrankung (z. B. Diabetes), eine hämatologische Erkrankung, eine Herz- oder Nierenerkrankung oder eine unkontrollierte Epilepsie, die von klinischer Bedeutung ist und eine regelmäßige ärztliche Betreuung oder Behandlung erfordert

• Vitalfunktionen außerhalb altersbezogener normativer Werte:

  1. Blutdruck: Werte > 99. Perzentil gemäß den Richtlinien des National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) für Blutdruckwerte basierend auf Alter, Größe und Geschlecht des Probanden (nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/child_tbl.pdf). )
  2. Temperatur: Anzeichen von Fieber wie Körpertemperatur (z. B. oral gemessen) von 38,0 °C (100,3 °F)
  3. Atemfrequenz in Atemzügen pro Minute: Kleinkind (1–3 Jahre): 24–40; Vorschulkind (4–5 Jahre): 22–34 Atemzüge pro Minute; Kind im schulpflichtigen Alter (6–12 Jahre): 18–30 Atemzüge pro Minute; Jugend (13–18 Jahre): 12–16.
  4. Sauerstoffsättigung der Raumluft < 92 %
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des medizinischen Prüfers der Studie den Patienten daran hindern würde, die Anforderungen der Studie vollständig zu erfüllen (einschließlich der Beschreibung der Kortikosteroidbehandlung im Protokoll) und/oder die Bewertung und Interpretation beeinflussen oder beeinträchtigen würde Patientensicherheit oder Wirksamkeitsergebnisse
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen die GS-100-Prüfpräparatformulierung
• Vorherige Behandlung mit Gentherapie
• Behandlung mit einem Prüfpräparat (IP) innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten nach dem IP, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor dem Screening-Zeitraum. Bei Patienten, die zuvor ein Prüfpräparat erhalten haben, müssen alle während der Einnahme des Prüfpräparats aufgetretenen anhaltenden Nebenwirkungen vor dem Screening für diese Studie abgeklungen sein
• Gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie, die die Anforderungen des aktuellen Protokolls nicht beeinträchtigt und nicht das Potenzial hat, die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von GS-100 zu beeinflussen

• Leberfunktionsstörung beim Screening wie im Folgenden definiert

  1. ALT: > 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  2. Aspartataminotransferase (AST): > 3 x ULN
  3. INR: ≥1,4 x ULN
  4. Gesamtbilirubin: > 2 x ULN, sofern kein Gilbert-Syndrom dokumentiert ist
• Jede aktuelle Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV), nachgewiesen durch positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg) und/oder HBV-Kernantikörper (HBcAb) beim Screening. Eine isolierte HBsAb-Positivität für die HBV-Impfung in Verbindung mit einem negativen bestätigenden HBV-DNA-Test beim Screening ist kein Ausschluss
• Jede frühere oder aktuelle Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV), nachgewiesen durch positive HCV-Antikörpertests und bestätigt durch positive Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-RNA-Tests beim Screening

• Einer der folgenden abnormalen Laborwerte:

  1. Hämoglobinwert: < 9 g/dl
  2. Absolute Neutrophilenzahl: < 1000 Zellen/Mikroliter
  3. Thrombozytenzahl: < 100.000/mm3
  4. Kreatinin: > 1,25 x ULN
• Planen Sie während des Screening-Zeitraums bis 52 Wochen nach der GS-100-Infusion einen größeren chirurgischen Eingriff, einschließlich größerer zahnärztlicher Eingriffe (z. B. Weisheitszahnextraktion).
• Schwangere oder stillende Patientin
• Patienten, die einen erhöhten Wert des adrenocorticotropen Hormons (ACTH) im Serum aufweisen, der das 1,5-fache der oberen Normgrenze des Referenzbereichs beträgt, müssen vor der Aufnahme in die Studie zur Konsultation mit einem pädiatrischen Endokrinologen überwiesen werden, um eine primäre Nebenniereninsuffizienz auszuschließen. Patienten können nach ärztlicher Beratung und/oder Einleitung einer möglichen Behandlung zur Behandlung einer Nebenniereninsuffizienz erneut auf eine Teilnahme an der Studie untersucht werden