Sicurezza ed efficacia della terapia genica GS-100 in pazienti con deficit di NGLY1

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un'età compresa tra 2 e 18 anni compresi al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF)
• Pazienti con diagnosi confermata di deficit di NGLY1 basata sul rilevamento di varianti patogene bialleliche nel gene NGLY1 tramite sequenziamento genetico molecolare disponibile in commercio

• Pazienti con almeno uno dei seguenti segni o sintomi:

  1. Ritardo globale dello sviluppo e/o disabilità intellettiva
  2. Disturbo del movimento ipercinetico
  3. Aumento transitorio delle transaminasi
  4. (Ipo)alacrima
  5. Neuropatia periferica
• Per i pazienti con epilessia che necessitano di farmaci antiepilettici per il controllo delle crisi: devono seguire un regime stabile per 28 giorni prima dell'arruolamento
• Pazienti disposti e in grado, secondo l'opinione dello sperimentatore, di conformarsi alle procedure e ai requisiti dello studio
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e devono accettare di utilizzare un metodo accettabile di contraccezione altamente efficace dallo screening fino alla fine dello studio
• I pazienti o i genitori/tutori devono essere disposti e in grado di fornire il consenso scritto dopo che la natura dello studio è stata spiegata e prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura relativa alla ricerca

Criteri di esclusione:

• Pazienti al livello 5 delle scale del Gross Motor Function Classification System Extended and Revised (GMFCS E&R) e della Communication Function Classification System (CFCS) valutate dallo sperimentatore
• Controindicazione all'uso di corticosteroidi o storia di una condizione che potrebbe peggiorare con la terapia con corticosteroidi, come valutato e determinato dallo sperimentatore

• Segni/sintomi di aumento della pressione intracranica (ICP), storia di lesione occupante spazio o shunt ventricolare che precluderebbe procedure ICV o valutazioni di sicurezza

  UN. Se sono presenti segni o sintomi clinici di aumento della pressione intracranica (come mal di testa, vomito, stato mentale alterato), verrà eseguito un esame oftalmologico per valutare la presenza di papilledema e/o pulsazioni venose

• Avere una patologia maligna attiva (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma), una malattia autoimmune, metabolica (cioè il diabete), ematologica, cardiaca o renale o un'epilessia non controllata, di rilevanza clinica definita come che richiede cure o trattamenti medici regolari

• Segni vitali al di fuori dei valori normativi basati sull’età:

  1. Pressione sanguigna: valori > 99° percentile come citato nelle linee guida del National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) per i livelli di pressione sanguigna in base all'età, all'altezza e al sesso del soggetto (nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/child_tbl.pdf )
  2. Temperatura: evidenza di febbre come temperatura corporea (ad esempio, misurata per via orale) di 38,0°C (100,3°F)
  3. Frequenza respiratoria in respiri al minuto: bambini piccoli (1-3 anni): 24-40; bambino in età prescolare (4-5 anni): 22-34 respiri al minuto; bambino in età scolare (6-12 anni): 18-30 respiri al minuto; adolescenza (13-18 anni): 12-16.
  4. Saturazione di ossigeno nell'aria ambiente < 92%
• Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore o del monitor medico dello studio, impedirebbe al paziente di soddisfare pienamente i requisiti dello studio (incluso lo schema del trattamento con corticosteroidi nel protocollo) e/o avrebbe un impatto o interferirebbe con la valutazione e l'interpretazione del risultati sulla sicurezza o sull’efficacia del paziente
• Allergia o ipersensibilità nota alla formulazione del prodotto sperimentale GS-100
• Precedente trattamento con terapia genica
• Trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale (IP) entro 30 giorni o 5 emivite dell'IP, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima del periodo di screening. Per i pazienti che hanno ricevuto un prodotto sperimentale in precedenza, tutti gli eventi avversi in corso riscontrati durante il trattamento con il prodotto sperimentale devono essere stati risolti prima dello screening per questo studio
• Arruolamento simultaneo in un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) che non interferisce con i requisiti del protocollo attuale e non ha il potenziale per influenzare la valutazione della sicurezza e dell'efficacia di GS-100

• Disfunzione epatica allo screening come definita di seguito

  1. ALT: > 3 volte il limite superiore della norma (ULN)
  2. aspartato aminotransferasi (AST): > 3 x ULN
  3. INR: ≥1,4 x ULN
  4. Bilirubina totale: > 2 x ULN a meno che non sia documentata la sindrome di Gilbert
• Qualsiasi infezione in corso da virus dell'epatite B (HBV) evidenziata dalla positività all'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg) e/o all'anticorpo core dell'HBV (HBcAb) allo screening. La positività isolata agli HBsAb per la vaccinazione HBV insieme al test HBV DNA di conferma negativo allo screening non è esclusiva
• Qualsiasi infezione precedente o attuale da virus dell'epatite C (HCV) evidenziata da test positivi per gli anticorpi HCV e confermata da test RNA positivo per la reazione a catena della polimerasi (PCR) allo screening

• Uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio anomali:

  1. Livello di emoglobina: < 9 g/dL
  2. Conta assoluta dei neutrofili: < 1000 cellule/microlitro
  3. Conta piastrinica: < 100.000/mm3
  4. Creatinina: > 1,25 x ULN
• Pianificare un intervento chirurgico importante durante il periodo di screening fino a 52 settimane dopo l'infusione di GS-100, comprese le principali procedure dentistiche (ad esempio, estrazione del dente del giudizio)
• Paziente donna incinta o che allatta
• I pazienti che dimostrano livelli sierici elevati di ormone adrenocorticotropo (ACTH) pari a 1,5 volte il limite superiore della norma per l'intervallo di riferimento devono essere sottoposti a consultazione con un endocrinologo pediatrico per escludere un'insufficienza surrenalica primaria prima di essere arruolati nello studio. I pazienti possono sottoporsi nuovamente allo screening per la partecipazione allo studio dopo la consultazione medica e/o l'avvio di un possibile trattamento per affrontare qualsiasi insufficienza surrenalica