Bezpečnost a účinnost genové terapie GS-100 u pacientů s deficitem NGLY1

Kritéria pro zařazení:

• V době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF) musí být pacientům 2 až 18 let včetně.
• Pacienti s potvrzenou diagnózou deficitu NGLY1 na základě detekce bialelických patogenních variant v genu NGLY1 prostřednictvím komerčně dostupného molekulárně genetického sekvenování

• Pacienti s alespoň jedním z následujících příznaků nebo symptomů:

  1. Globální vývojové zpoždění a/nebo intelektuální postižení
  2. Hyperkinetická pohybová porucha
  3. Přechodné zvýšení transamináz
  4. (Hypo)alacrima
  5. Periferní neuropatie
• Pro pacienty s epilepsií, kteří vyžadují léky proti záchvatům pro kontrolu záchvatů: musí mít stabilní režim po dobu 28 dnů před zařazením
• Pacienti ochotní a schopní podle názoru zkoušejícího dodržovat postupy a požadavky studie
• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru a musí souhlasit s použitím přijatelné metody vysoce účinné antikoncepce od screeningu až do konce studie
• Pacienti nebo rodiče/zákonní zástupci musí být ochotni a schopni poskytnout písemný souhlas poté, co byla vysvětlena povaha studie a před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s výzkumem

Kritéria vyloučení:

• Pacienti na úrovni 5 škály rozšířeného a revidovaného systému klasifikace funkce hrubé motoriky (GMFCS E&R) a škály systému klasifikace komunikačních funkcí (CFCS) podle hodnocení zkoušejícího
• Kontraindikace užívání kortikosteroidů nebo anamnéza stavu, který by se mohl zhoršit léčbou kortikosteroidy, podle posouzení a stanovení zkoušejícího

• Známky/příznaky zvýšeného intrakraniálního tlaku (ICP), léze zabírající prostor v anamnéze nebo ventrikulární zkrat, které by znemožnily postupy ICV nebo hodnocení bezpečnosti

  A. Pokud jsou přítomny klinické známky nebo příznaky zvýšeného ICP (jako je bolest hlavy, zvracení, změněný duševní stav), provede se oftalmologické vyšetření k posouzení edému papily a/nebo žilních pulzací

• Máte aktivní malignitu (kromě nemelanomové rakoviny kůže), autoimunitní, metabolické (tj. diabetes), hematologické, srdeční nebo ledvinové onemocnění nebo nekontrolovanou epilepsii, která má klinický význam definovaný jako vyžadující pravidelnou lékařskou péči nebo léčbu

• Vitální funkce mimo věkově podmíněné normativní hodnoty:

  1. Krevní tlak: hodnoty > 99. percentil, jak je uvedeno v pokynech National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) pro hladiny krevního tlaku na základě věku, výšky a pohlaví subjektu (nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/child_tbl.pdf )
  2. Teplota: známky horečky, jako je tělesná teplota (např. orálně měřená) 38,0 °C (100,3 °F)
  3. Dechová frekvence v dechech za minutu: batole (1-3 roky): 24-40; předškolák (4-5 let): 22-34 dechů za minutu; dítě školního věku (6-12 let): 18-30 dechů za minutu; dospívání (13-18 let): 12.-16.
  4. Nasycení vzduchu v místnosti kyslíkem < 92 %
• Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru studie bránil pacientovi v plném souladu s požadavky studie (včetně schématu léčby kortikosteroidy v protokolu) a/nebo by ovlivnil nebo narušil hodnocení a interpretaci výsledky bezpečnosti nebo účinnosti pacientů
• Známá alergie nebo přecitlivělost na složení zkoušeného přípravku GS-100
• Předchozí léčba genovou terapií
• Léčba jakýmkoli hodnoceným přípravkem (IP) do 30 dnů nebo 5 poločasů IP, podle toho, co je delší, před obdobím screeningu. U pacientů, kteří již dříve dostávali hodnocený produkt, musí být všechny přetrvávající nežádoucí účinky, které se vyskytly při užívání hodnoceného přípravku, před screeningem pro tuto studii vyřešeny
• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii, která nezasahuje do požadavků současného protokolu a nemá potenciál ovlivnit hodnocení bezpečnosti a účinnosti GS-100

• Jaterní dysfunkce při screeningu, jak je definováno níže

  1. ALT: > 3 x horní hranice normálu (ULN)
  2. aspartátaminotransferáza (AST): > 3 x ULN
  3. INR: ≥1,4 x ULN
  4. Celkový bilirubin: > 2 x ULN, pokud není dokumentován Gilbertův syndrom
• Jakákoli současná infekce virem hepatitidy B (HBV) prokázaná pozitivním povrchovým antigenem HBV (HBsAg) a/nebo jádrovou protilátkou HBV (HBcAb) při screeningu. Izolovaná pozitivita HBsAb pro očkování proti HBV ve spojení s negativním konfirmačním testem HBV DNA při screeningu není vylučující
• Jakákoli předchozí nebo současná infekce virem hepatitidy C (HCV) prokázaná pozitivním testováním protilátek HCV a potvrzená pozitivním testováním RNA polymerázové řetězové reakce (PCR) při screeningu

• Jakákoli z následujících abnormálních laboratorních hodnot:

  1. Hladina hemoglobinu: < 9 g/dl
  2. Absolutní počet neutrofilů: < 1000 buněk/mikrolitr
  3. Počet krevních destiček: < 100 000/mm3
  4. Kreatinin: > 1,25 x ULN
• Mít plánovanou velkou operaci během období screeningu po dobu 52 týdnů po infuzi GS-100, včetně velkých stomatologických výkonů (např. extrakce zubu moudrosti)
• Těhotná nebo kojící pacientka
• Pacienti, kteří vykazují zvýšenou hladinu sérového adrenokortikotropního hormonu (ACTH) na 1,5násobek horní hranice normálu pro referenční rozmezí, musí být před zařazením do studie odesláni ke konzultaci s dětským endokrinologem, aby se vyloučila primární adrenální insuficience. Pacienti mohou znovu zkontrolovat svou účast ve studii po lékařské konzultaci a/nebo po zahájení případné léčby k řešení jakékoli adrenální insuficience