Безопасность и эффективность генной терапии GS-100 у пациентов с дефицитом NGLY1

Критерии включения:

• Возраст пациентов должен быть от 2 до 18 лет включительно на момент подписания формы информированного согласия (ICF).
• Пациенты с подтвержденным диагнозом дефицита NGLY1 на основании обнаружения двуаллельных патогенных вариантов гена NGLY1 с помощью коммерчески доступного молекулярно-генетического секвенирования.

• Пациенты с хотя бы одним из следующих признаков или симптомов:

  1. Глобальная задержка развития и/или умственная отсталость
  2. Гиперкинетическое двигательное расстройство
  3. Преходящее повышение трансаминаз
  4. (Гипо)алакрима
  5. Периферическая нейропатия
• Для пациентов с эпилепсией, которым требуются противосудорожные препараты для контроля приступов: они должны находиться на стабильном режиме в течение 28 дней до включения в программу.
• Пациенты, желающие и способные, по мнению исследователя, соблюдать процедуры и требования исследования.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге и должны согласиться использовать приемлемый метод высокоэффективной контрацепции от скрининга до конца исследования.
• Пациенты или родители/опекуны должны быть готовы и иметь возможность предоставить письменное согласие после объяснения характера исследования и до выполнения любых процедур, связанных с исследованием.

Критерий исключения:

• Пациенты с уровнем 5 как по шкале расширенной и пересмотренной системы классификации грубых двигательных функций (GMFCS E&R), так и по шкалам системы классификации коммуникативных функций (CFCS) по оценке исследователя.
• Противопоказания к использованию кортикостероидов или наличие в анамнезе состояния, которое может ухудшиться при терапии кортикостероидами, по оценке и определению исследователя.

• Признаки/симптомы повышенного внутричерепного давления (ВЧД), объемного поражения в анамнезе или желудочкового шунта, которые могут препятствовать проведению ICV-процедур или оценке безопасности.

  а. Если присутствуют клинические признаки или симптомы повышенного ВЧД (например, головная боль, рвота, изменение психического статуса), будет проведено офтальмологическое обследование для выявления отека диска зрительного нерва и/или венозной пульсации.

• Имеют активное злокачественное заболевание (за исключением немеланомного рака кожи), аутоиммунное, метаболическое (например, диабет), гематологическое, сердечное или почечное заболевание или неконтролируемую эпилепсию, имеющую клиническое значение и определяемую как требующую регулярного медицинского внимания или лечения.

• Жизненно важные показатели за пределами возрастных нормативных значений:

  1. Артериальное давление: значения > 99-го процентиля, указанные в рекомендациях Национального института сердца, легких и крови (NHLBI) по уровням артериального давления в зависимости от возраста, роста и пола субъекта (nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/child_tbl.pdf). )
  2. Температура: признаки лихорадки, такие как температура тела (например, измеренная перорально) 38,0°C (100,3°F).
  3. Частота дыхания (вдохов в минуту): малыши (1–3 года): 24–40; дошкольник (4-5 лет): 22-34 вдоха в минуту; ребенок школьного возраста (6–12 лет): 18–30 вдохов в минуту; подростковый возраст (13-18 лет): 12-16.
  4. Насыщение кислородом воздуха в помещении < 92 %
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя за исследованием, помешало бы пациенту полностью соблюдать требования исследования (включая схему лечения кортикостероидами в протоколе) и/или могло бы повлиять или помешать оценке и интерпретации результатов исследования. результаты по безопасности или эффективности пациента
• Известная аллергия или гиперчувствительность к исследуемому препарату GS-100.
• Предварительное лечение генной терапией
• Лечение любым исследуемым продуктом (ИП) в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения ИП, в зависимости от того, что дольше, до периода скрининга. Для пациентов, которые ранее получали исследуемый продукт, все продолжающиеся НЯ, возникшие при приеме исследуемого продукта, должны быть устранены до начала скрининга в этом исследовании.
• Одновременное участие в другом клиническом исследовании, за исключением случаев, когда это наблюдательное (неинтервенционное) клиническое исследование, которое не противоречит требованиям действующего протокола и не может повлиять на оценку безопасности и эффективности GS-100.

• Дисфункция печени при скрининге, определяемая следующим образом:

  1. АЛТ: >3 x верхняя граница нормы (ВГН)
  2. аспартатаминотрансфераза (АСТ): > 3 x ВГН
  3. МНО: ≥1,4 x ВГН
  4. Общий билирубин: > 2 x ВГН, если не подтвержден синдром Жильбера.
• Любая текущая инфекция вирусом гепатита B (HBV), о чем свидетельствует положительный результат поверхностного антигена HBV (HBsAg) и/или корового антитела HBV (HBcAb) при скрининге. Изолированная положительная реакция на HBsAb при вакцинации против ВГВ в сочетании с отрицательным подтверждающим тестом на ДНК ВГВ при скрининге не является исключительным явлением.
• Любая предыдущая или текущая инфекция вирусом гепатита С (ВГС), подтвержденная положительным тестом на антитела к ВГС и подтвержденная положительным тестом на РНК полимеразной цепной реакции (ПЦР) при скрининге.

• Любое из следующих отклонений от нормы лабораторных показателей:

  1. Уровень гемоглобина: < 9 г/дл
  2. Абсолютное количество нейтрофилов: < 1000 клеток/мкл.
  3. Количество тромбоцитов: < 100 000/мм3
  4. Креатинин: > 1,25 x ВГН
• Запланируйте серьезную операцию в течение периода скрининга в течение 52 недель после инфузии GS-100, включая серьезные стоматологические процедуры (например, удаление зуба мудрости).
• Беременная или кормящая пациентка
• Пациенты, у которых наблюдается повышение уровня адренокортикотропного гормона (АКТГ) в сыворотке крови в 1,5 раза выше верхней границы нормы для референтного диапазона, должны быть направлены на консультацию к детскому эндокринологу для исключения первичной надпочечниковой недостаточности до включения в исследование. Пациенты могут пройти повторный отбор для участия в исследовании после медицинской консультации и/или возможного начала лечения для устранения надпочечниковой недостаточности.