A GS-100 génterápia biztonságossága és hatékonysága NGLY1-hiányos betegeknél

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek 2-18 évesnek kell lenniük a tájékozott beleegyező nyilatkozat (ICF) aláírásának időpontjában.
• Betegek, akiknél NGLY1-hiányt diagnosztizáltak az NGLY1 gén biallélikus patogén variánsainak kereskedelemben kapható molekuláris genetikai szekvenálás segítségével történő kimutatása alapján

• Betegek, akiknél az alábbi jelek vagy tünetek legalább egyike jelentkezik:

  1. Globális fejlődési késés és/vagy értelmi fogyatékosság
  2. Hiperkinetikus mozgászavar
  3. A transzaminázok átmeneti emelkedése
  4. (Hypo)alacrima
  5. Perifériás neuropátia
• Azok az epilepsziás betegek, akiknek görcsoldó gyógyszerre van szükségük a rohamok leküzdésére: a felvétel előtt 28 napig stabil kezelés alatt kell lenniük.
• A vizsgálati eljárásoknak és követelményeknek való megfelelésre a vizsgáló véleménye szerint hajlandó és képes betegek
• A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor, és el kell fogadniuk egy elfogadható, rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert a szűréstől a vizsgálat végéig.
• A betegeknek vagy a szülő(k)nek/gondviselő(k)nek hajlandónak és képesnek kell lennie arra, hogy írásos beleegyezését adja a vizsgálat természetének elmagyarázása után és a kutatással kapcsolatos eljárások elvégzése előtt.

Kizárási kritériumok:

• A kibővített és felülvizsgált Bruttó Motoros Funkció Osztályozási Rendszer (GMFCS E&R) és a Kommunikációs Funkció Osztályozási Rendszer (CFCS) skála 5. szintjén lévő betegek a vizsgáló értékelése szerint
• A kortikoszteroidok használatának ellenjavallata, vagy olyan állapot az anamnézisben, amely kortikoszteroid-kezeléssel súlyosbodhat, a vizsgáló értékelése és meghatározása szerint

• A megnövekedett koponyaűri nyomás (ICP) jelei/tünetei, a kórtörténetben szereplő térfoglaló lézió vagy kamrai sönt, amely kizárja az ICV-eljárásokat vagy a biztonsági értékeléseket

  a. Ha a megnövekedett ICP klinikai jelei vagy tünetei jelen vannak (például fejfájás, hányás, megváltozott mentális állapot), szemészeti vizsgálatot kell végezni a papillaödéma és/vagy a vénás pulzáció megállapítására.

• Aktív rosszindulatú daganata (kivéve a nem melanóma bőrrák), autoimmun, metabolikus (azaz cukorbetegség), hematológiai, szív- vagy vesebetegsége vagy kontrollálatlan epilepsziája van, amely klinikai jelentőséggel bír, és rendszeres orvosi ellátást vagy kezelést igényel.

• Az életkori normatív értékeken kívüli életjelek:

  1. Vérnyomás: a National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) vérnyomásszintekre vonatkozó, az alany életkorán, magasságán és nemén alapuló irányelvekben hivatkozott értékek > 99. percentilis (nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/child_tbl.pdf). )
  2. Hőmérséklet: lázra utaló jelek, például a testhőmérséklet (például szájon át mérve) 38,0 °C (100,3 °F)
  3. Légzésszám percenkénti lélegzetvételben: kisgyermek (1-3 éves): 24-40; óvodás (4-5 éves): 22-34 légzés percenként; iskolás korú gyermek (6-12 éves): 18-30 légvétel percenként; serdülőkor (13-18 éves): 12-16.
  4. A szoba levegőjének oxigéntelítettsége < 92%
• Bármilyen körülmény, amely a vizsgáló vagy a vizsgálati orvosi monitor véleménye szerint megakadályozná a beteget abban, hogy maradéktalanul megfeleljen a vizsgálat követelményeinek (beleértve a protokollban szereplő kortikoszteroid kezelés vázlatát is), és/vagy befolyásolja vagy megzavarja a vizsgálat értékelését és értelmezését. betegbiztonsági vagy hatékonysági eredményeket
• Ismert allergia vagy túlérzékenység a GS-100 vizsgálati készítményre
• Előzetes génterápiás kezelés
• Kezelés bármely vizsgálati termékkel (IP) a vizsgálati időszak előtt 30 napon vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a szűrési időszak előtt. Azoknál a betegeknél, akik korábban vizsgálati készítményt kaptak, a vizsgálati készítmény szedése közben tapasztalt összes nemkívánatos eseményt meg kell oldani a vizsgálathoz szükséges szűrés előtt.
• Egyidejű felvétel egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve, ha megfigyeléses (beavatkozás nélküli) klinikai vizsgálatról van szó, amely nem sérti a jelenlegi protokoll követelményeit, és nem befolyásolja a GS-100 biztonságosságának és hatékonyságának értékelését

• Májműködési zavar a szűréskor az alábbiak szerint

  1. ALT: a normálérték felső határának 3-szorosa (ULN)
  2. aszpartát aminotranszferáz (AST): > 3 x ULN
  3. INR: ≥1,4 x ULN
  4. Összes bilirubin: > 2 x ULN, hacsak nem dokumentálják Gilbert-szindrómát
• Bármilyen aktuális hepatitis B vírus (HBV) fertőzés, amelyet a szűréskor pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) és/vagy HBV core antitest (HBcAb) igazol. Az izolált HBsAb-pozitivitás HBV-oltásra, negatív megerősítő HBV-DNS-teszttel együtt a szűréskor nem kizáró ok.
• Bármilyen korábbi vagy jelenlegi hepatitis C vírus (HCV) fertőzés, amelyet pozitív HCV antitest teszt igazol, és a szűréskor pozitív polimeráz láncreakció (PCR) RNS-teszt igazolt

• A következő kóros laboratóriumi értékek bármelyike:

  1. Hemoglobin szint: < 9 g/dl
  2. Abszolút neutrofilszám: < 1000 sejt/mikroliter
  3. Thrombocytaszám: < 100 000/mm3
  4. Kreatinin: > 1,25 x ULN
• A GS-100 infúziót követő 52 hétig tartó szűrési időszak alatt nagy műtétet kell tervezni, beleértve a jelentősebb fogászati ​​beavatkozásokat (pl. bölcsességfog eltávolítása)
• Terhes vagy szoptató nőbeteg
• Azokat a betegeket, akiknél a szérum adrenokortikotrop hormon (ACTH) szintje a referencia tartomány felső határának 1,5-szeresére emelkedett, gyermekendokrinológushoz kell fordulni, hogy kizárják az elsődleges mellékvese-elégtelenséget, mielőtt bevonják őket a vizsgálatba. A betegek újra szűrhetik a vizsgálatban való részvételt, miután orvosi konzultációt és/vagy esetleges kezelést kezdeményeztek a mellékvese-elégtelenség kezelésére.