Seguridad y eficacia de la terapia génica GS-100 en pacientes con deficiencia de NGLY1

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener entre 2 y 18 años, inclusive, al momento de firmar el formulario de consentimiento informado (FCI)
• Pacientes con un diagnóstico confirmado de deficiencia de NGLY1 basado en la detección de variantes patógenas bialélicas en el gen NGLY1 mediante secuenciación genética molecular disponible comercialmente.

• Pacientes con al menos uno de los siguientes signos o síntomas:

  1. Retraso global del desarrollo y/o discapacidad intelectual.
  2. Trastorno del movimiento hipercinético
  3. Elevación transitoria de transaminasas
  4. (Hipo)alacrima
  5. Neuropatía periférica
• Para pacientes con epilepsia que requieren medicamentos anticonvulsivos para controlar las convulsiones: deben estar en un régimen estable durante 28 días antes de la inscripción.
• Pacientes dispuestos y capaces, según la opinión del investigador, de cumplir con los procedimientos y requisitos del estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en el momento de la selección y deben aceptar utilizar un método anticonceptivo aceptable y altamente eficaz desde la selección hasta el final del estudio.
• Los pacientes o padres/tutores deben estar dispuestos y ser capaces de dar su consentimiento por escrito después de que se haya explicado la naturaleza del estudio y antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con la investigación.

Criterio de exclusión:

• Pacientes en el nivel 5 de las escalas del Sistema de clasificación de la función motora gruesa ampliado y revisado (GMFCS E&R) y del Sistema de clasificación de la función de comunicación (CFCS) según la evaluación del investigador
• Contraindicación para el uso de corticosteroides o antecedentes de una afección que podría empeorar con la terapia con corticosteroides, según lo evaluado y determinado por el investigador.

• Signos/síntomas de aumento de la presión intracraneal (PIC), antecedentes de lesión que ocupa espacio o derivación ventricular que impediría procedimientos de VCI o evaluaciones de seguridad

  a. Si hay signos o síntomas clínicos de aumento de la PIC (como dolor de cabeza, vómitos, estado mental alterado), se realizará un examen oftalmológico para evaluar papiledema y/o pulsaciones venosas.

• Tiene una enfermedad maligna activa (excepto cáncer de piel no melanoma), enfermedad autoinmune, metabólica (es decir, diabetes), hematológica, cardíaca o renal, o epilepsia no controlada, que es de importancia clínica y se define como que requiere atención o tratamiento médico regular.

• Signos vitales fuera de los valores normativos basados ​​en la edad:

  1. Presión arterial: valores > percentil 99 según lo citado en las pautas del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI) para los niveles de presión arterial según la edad, la altura y el sexo del sujeto (nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/child_tbl.pdf )
  2. Temperatura: evidencia de fiebre, como temperatura corporal (p. ej., medida oralmente) de 38,0 °C (100,3 °F)
  3. Frecuencia respiratoria en respiraciones por minuto: niño pequeño (1-3 años): 24-40; niño en edad preescolar (4-5 años): 22-34 respiraciones por minuto; niño en edad escolar (6-12 años): 18-30 respiraciones por minuto; adolescencia (13-18 años): 12-16.
  4. Saturación de oxígeno en el aire ambiente < 92%
• Cualquier condición que, en opinión del investigador o del monitor médico del estudio, impediría que el paciente cumpliera plenamente con los requisitos del estudio (incluido el esquema de tratamiento con corticosteroides en el protocolo) y/o impactaría o interferiría con la evaluación e interpretación del estudio. resultados de seguridad o eficacia del paciente
• Alergia o hipersensibilidad conocida a la formulación del producto en investigación GS-100
• Tratamiento previo con terapia génica
• Tratamiento con cualquier producto en investigación (IP) dentro de los 30 días o 5 vidas medias del IP, lo que sea más largo, antes del período de selección. Para los pacientes que recibieron un producto en investigación anteriormente, todos los EA en curso experimentados mientras recibían el producto en investigación deben haberse resuelto antes de la selección para este estudio.
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) que no interfiera con los requisitos del protocolo actual y no tenga el potencial de afectar la evaluación de la seguridad y eficacia de GS-100.

• Disfunción hepática en el momento del cribado según se define a continuación

  1. ALT: > 3 x límite superior normal (LSN)
  2. aspartato aminotransferasa (AST): > 3 x LSN
  3. INR: ≥1,4 x LSN
  4. Bilirrubina total: > 2 x LSN a menos que se documente el síndrome de Gilbert
• Cualquier infección actual por el virus de la hepatitis B (VHB) demostrada por un antígeno de superficie del VHB (HBsAg) positivo y/o un anticuerpo central del VHB (HBcAb) positivo en el momento de la selección. La positividad aislada de HBsAb para la vacunación contra el VHB junto con una prueba de ADN del VHB confirmatoria negativa en el cribado no es excluyente
• Cualquier infección previa o actual con el virus de la hepatitis C (VHC), evidenciada por una prueba positiva de anticuerpos contra el VHC y confirmada por una prueba positiva de ARN de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en el momento de la selección.

• Cualquiera de los siguientes valores anormales de laboratorio:

  1. Nivel de hemoglobina: < 9 g/dL
  2. Recuento absoluto de neutrófilos: < 1000 células/microlitro
  3. Recuento de plaquetas: < 100.000/mm3
  4. Creatinina: > 1,25 x LSN
• Tener planificada una cirugía mayor durante el período de selección hasta las 52 semanas posteriores a la infusión de GS-100, incluidos procedimientos dentales importantes (por ejemplo, extracción de muelas del juicio)
• Paciente mujer embarazada o lactante
• Los pacientes que presenten niveles elevados de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en suero 1,5 veces el límite superior normal para el rango de referencia deben ser remitidos para consulta con un endocrinólogo pediátrico para descartar insuficiencia suprarrenal primaria antes de inscribirse en el estudio. Los pacientes pueden volver a ser evaluados para participar en el estudio después de que se haya iniciado la consulta médica y/o se haya iniciado un posible tratamiento para abordar cualquier insuficiencia suprarrenal.