Étude de l'efficacité thérapeutique des cellules CAR-T anti-CD19 chez les enfants atteints de lupus érythémateux systémique réfractaire
30 janvier 2026 mis à jour par: Mao Jianhua, The Children's Hospital of Zhejiang University School of Medicine
Une étude clinique sur l'innocuité et l'efficacité de l'injection de cellules T de récepteurs d'antigènes chimériques ciblant le gène CD19 dans le traitement du lupus érythémateux systémique réfractaire chez les enfants
Il s'agit d'un essai lancé par un chercheur visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité des cellules CAR-T anti-CD19 dans le traitement du lupus érythémateux systémique réfractaire de l'enfance.
Aperçu de l'étude
Statut
Actif, ne recrute pas
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le lupus érythémateux systémique (LED) est une maladie auto-immune grave qui peut entraîner des dommages importants dans plusieurs organes et systèmes, entraînant finalement un handicap, voire la mort. Les enfants atteints de LED sont particulièrement exposés au risque de lésions organiques, en particulier aux reins, et ont tendance à avoir une évolution plus grave et plus longue de la maladie que les adultes.
Actuellement, le traitement principal du LED repose sur les glucocorticoïdes et les immunosuppresseurs pour soulager les symptômes. Cependant, en l’absence de traitement curatif, les patients ont souvent besoin d’un traitement à vie. Ces dernières années, des agents biologiques tels que le belimumab et le rituximab ont été introduits pour le traitement du LED, mais ces agents ne peuvent pas éliminer complètement les cellules B auto-immunes de la moelle osseuse, ce qui conduit à des résultats globaux insatisfaisants. De plus, l’arrêt des médicaments peut conduire à une rechute, et il n’existe toujours pas de remède contre le LED, laissant les patients confrontés aux défis d’un traitement à vie et d’une maladie incurable.
Depuis 2019, la thérapie cellulaire CAR-T a été appliquée avec succès aux maladies auto-immunes. Des études cliniques ont démontré que les cellules CAR-T CD19 ciblées détiennent un potentiel thérapeutique important pour le LED. Ces cellules ralentissent efficacement la progression pathologique du LED et peuvent également traiter efficacement les cas graves. En outre, les cellules CD19 CAR-T ciblées devraient également restaurer le système immunitaire chez les patients atteints de LED, leur permettant potentiellement d'arrêter les médicaments à vie et d'éviter les effets secondaires graves à long terme de médicaments comme les hormones et les immunosuppresseurs. Le but de cette étude est d'évaluer l'innocuité et l'efficacité des cellules CAR-T anti-CD19 dans le traitement du LES réfractaire de l'enfance.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
22
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Zhejiang
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Hangzhou, Zhejiang, Chine, 310052
- Children's Hospital, Zhejiang University School of Medicine
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
Non
La description
Critère d'intégration:
- Âge : 5-18 ans (seuil compris) ;
- Diagnostic de LED selon les critères de classification EULAR/ACR SLE 2019 ; toujours en activité modérée à sévère malgré ≥ 3 M de glucocorticoïdes à forte dose (prednisone ≥ 1 mg/kg/j ou autre quantité équivalente d'un autre stéroïde), d'hydroxychloroquine et d'au moins 2 des traitements suivants (cyclophosphamide, MMF, azathioprine, méthotrexate, cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, léflunomide, telitacicept, Beliumab et rituximab) ; ou Intolérant aux traitements standards ;
- Score SLEDAI 2K≥8 points ;
Les fonctions des organes importants sont fondamentalement normales :
Fonction cardiaque : fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 55 % sans anomalie évidente à l'électrocardiogramme ; Fonction rénale : eGFR≥30ML/min/1,73m2 ； Fonction hépatique : Asparagus cochinchinensis transase (AST) et Alanine Aminotransferase (ALT) ≤3,0 LSN, bilirubine totale (TBIL) dans le sérum ≤ 2,0 × LSN ; Fonction pulmonaire : Aucune lésion pulmonaire grave, SpO2≥92 % ;
- Répond aux normes de leucaphérèse ou de prélèvement sanguin intraveineux. Aucune contre-indication au prélèvement cellulaire ;
- Test de grossesse négatif pour les femmes Les sujets en âge de procréer acceptent de prendre des mesures contraceptives efficaces la première année après la perfusion de CAR-T ;
- Les participants ou leurs tuteurs acceptent de participer à l'essai clinique et de signer le formulaire de consentement éclairé indiquant qu'il comprend le but et la procédure de l'essai clinique et qu'il est disposé à participer à l'étude.
Critère d'exclusion:
- A déjà reçu une thérapie cellulaire CAR T ;
- Maladie du système nerveux central (SNC) : le neurolupus du SNC nécessite une intervention dans les 60 jours );
- Néphrite aiguë sévère : Patients qui ont accepté ou suivaient un traitement de remplacement rénal dans les 3 mois précédant la transfusion ; Ou, de l'avis de l'investigateur, les patients susceptibles d'avoir une maladie rénale importante dans les 3 mois suivant l'étude qui ont besoin d'une dose élevée de glucocorticoïdes (dose de prednisone ≥ 1 mg/kg/jour ou quantité équivalente d'un autre stéroïde), de cyclophosphamide ou d'un traitement MMF ;
- avoir des antécédents de cardiopathie congénitale ou d'infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage ; Ou des arythmies sévères (incluant tachycardie supraventriculaire fréquente multisource, tachycardie ventriculaire, etc.) ; Ou associé à un épanchement péricardique modéré à massif, une myocardite grave, etc. ; Ou des patients présentant des signes vitaux instables qui ont besoin de médicaments contre l'hypertension ；
- Souffrez d'autres maladies nécessitant l'utilisation à long terme de glucocorticoïdes ou de doses élevées d'agents immunosuppresseurs ;
- Infection incontrôlable ou infection active nécessitant un traitement systémique dans la semaine précédant le dépistage ；
- Antécédents de transplantation d'organe ou de greffe de cellules souches hématopoïétiques, ou GVHD ≥ grade 2 dans les 2 semaines précédant le dépistage ；
- Antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) ou anticorps central de l'hépatite B (HBcAb) positif et titre d'ADN du virus de l'hépatite B dans le sang périphérique (VHB) supérieur à la plage de valeurs de référence normale ; Ou anticorps anti-virus de l'hépatite C (VHC) positif et titre d'ARN du virus de l'hépatite C (VHC) dans le sang périphérique supérieur à la plage de valeurs de référence normale ; Ou positif aux anticorps du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ; Ou test de syphilis positif ; Ou test ADN du cytomégalovirus (CMV) positif ;
- A reçu un vaccin vivant dans les 4 semaines précédant le dépistage ;
- Testé positif au test de grossesse sanguin ;
- Tumeur maligne antérieure ou concomitante ；
- Patients ayant participé à une autre étude clinique dans les 3 mois précédant l'inscription ;
- Toute autre condition que les enquêteurs jugent inappropriée pour l'étude.
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Groupe de traitement CAR-T
Il s'agit d'une étude ouverte, à bras unique, multicentrique et initiée par un investigateur.
L'étude évaluera principalement la Dose Cible de 1×10^5 cellules CAR+/kg.
La majorité des sujets seront inclus à ce niveau pour caractériser l'efficacité et la sécurité.
Deux niveaux de dose exploratoires - Dose Faible (0,3×10^5 cellules CAR+/kg) et Dose Élevée (3×10^5 cellules CAR+/kg) - sont réservés pour une modification de dose en fonction de signaux de sécurité ou de données d'efficacité préliminaires.
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L'étude évaluera principalement la dose cible de 1×10^5 cellules CAR+ par kg. La majorité des sujets seront inscrits à ce niveau pour caractériser l'efficacité et la sécurité. Deux niveaux de dose exploratoires - Dose faible (0,3×10^5 cellules CAR+ par kg) et Dose élevée (3×10^5 cellules CAR+ par kg) - sont réservés pour la modification de la dose en fonction des signaux de sécurité ou des données d'efficacité préliminaires. |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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La sécurité des cellules CAR-T dans le lupus érythémateux disséminé réfractaire
Délai: 3 mois
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Incidence, type et gravité des événements indésirables.
La gradation du SRC et de la neurotoxicité suit le consensus de gradation ASTCT pour le syndrome de libération des cytokines et la toxicité neurologique associée aux cellules effectrices immunitaires, publié par l'ASTCT en 2019.
Les autres événements indésirables sont classés à l'aide du NCI CTCAE 5.0.
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3 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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L'efficacité des cellules CAR-T dans le lupus érythémateux disséminé réfractaire
Délai: 3 mois
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Proportion de participants obtenant une réponse SRI-4 à 3 mois après la perfusion, définie par : une réduction du score SLEDAI-2K ≥ 4 points ; aucune aggravation de l'évaluation globale du médecin (augmentation < 0,3) ; et aucun nouvel atteinte d'organe majeur évaluée par BILAG.
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3 mois
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Taux de réponse LLDAS.
Délai: 12 mois
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Taux de réponse LLDAS, défini comme le pourcentage de sujets qui remplissent simultanément les conditions suivantes après la perfusion : ① score SLEDAI-2K ≤ 4, sans activité dans les principaux systèmes d'organes (y compris les reins, le système nerveux central, le cœur et les poumons), sans vascularite et sans fièvre ; ② aucune nouvelle activité de la maladie lupique par rapport à l'évaluation précédente ; ③ score PGA ≤ 1 ; ④ activité sérologique autorisée ; ⑤ dose de prednisolone ≤ 7,5 mg par jour et doses d'entretien standard bien tolérées d'immunosuppresseurs ou d'agents biologiques autorisées.
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12 mois
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Taux de réponse DORIS.
Délai: 12 mois
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Taux de réponse DORIS, défini comme le pourcentage de sujets remplissant simultanément les conditions suivantes après perfusion : ① score clinique SLEDAI-2K = 0 ; ② score PGA < 0,5 ; ③ activité sérologique autorisée ; ④ glucocorticoïdes à faible dose (c'est-à-dire prednisolone ≤ 5 mg par jour) et doses d'entretien standard bien tolérées d'antipaludéens, d'immunosuppresseurs ou d'agents biologiques autorisées.
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12 mois
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Évaluer les paramètres pharmacocinétiques.
Délai: 3 mois
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Paramètres PK : La concentration maximale (Cmax) des cellules CAR-T ciblant CD19 après expansion dans le sang périphérique suite à la perfusion, le temps pour atteindre la concentration maximale (Tmax).
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3 mois
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Évaluer les paramètres pharmacodynamiques.
Délai: 3 mois
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Paramètres PD : Le degré de déplétion des lymphocytes B à différents moments, les niveaux de concentration des cytokines sériques liées aux CAR-T.
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3 mois
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Modifications des biomarqueurs sérologiques liés au lupus érythémateux disséminé
Délai: 12 mois
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Modifications des biomarqueurs sérologiques, y compris les anticorps anti-ADN double brin et les taux de complément C3/C4, utilisés pour évaluer le score SLEDAI
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12 mois
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Reconstitution immunitaire après perfusion de MC-1-50
Délai: 6 mois
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Pour étudier l'impact de MC-1-50 sur la reconstruction du système immunitaire, y compris la caractérisation des sous-ensembles de lymphocytes B reconstitués (Naïfs vs Mémoire) et les phénotypes des lymphocytes T.
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6 mois
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Durée de la réponse
Délai: 12 mois
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Durée de la réponse, définie comme le temps écoulé entre la première réponse documentée et la progression de la maladie.
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12 mois
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Biopsie rénale facultative répétée ≥ 3 mois après l'infusion.
Délai: 12 mois
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Biopsie rénale répétée facultative ≥ 3 mois après la perfusion, avec évaluation des indices d'activité et de chronicité, sous réserve d'un consentement éclairé séparé.
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12 mois
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Évolution longitudinale des scores SLEDAI-2K au fil du temps.
Délai: 12 mois
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Les scores sur l'index d'activité de la maladie du lupus érythémateux disséminé 2000 (SLEDAI-2K) vont de 0 à 105, les scores plus élevés indiquant une activité plus importante de la maladie.
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12 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Jianhua Mao, MD, Children's Hospital, Zhejiang University School of Medicine
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Publications générales
- Anders HJ, Saxena R, Zhao MH, Parodis I, Salmon JE, Mohan C. Lupus nephritis. Nat Rev Dis Primers. 2020 Jan 23;6(1):7. doi: 10.1038/s41572-019-0141-9.
- Kansal R, Richardson N, Neeli I, Khawaja S, Chamberlain D, Ghani M, Ghani QU, Balazs L, Beranova-Giorgianni S, Giorgianni F, Kochenderfer JN, Marion T, Albritton LM, Radic M. Sustained B cell depletion by CD19-targeted CAR T cells is a highly effective treatment for murine lupus. Sci Transl Med. 2019 Mar 6;11(482):eaav1648. doi: 10.1126/scitranslmed.aav1648.
- Jin X, Xu Q, Pu C, Zhu K, Lu C, Jiang Y, Xiao L, Han Y, Lu L. Therapeutic efficacy of anti-CD19 CAR-T cells in a mouse model of systemic lupus erythematosus. Cell Mol Immunol. 2021 Aug;18(8):1896-1903. doi: 10.1038/s41423-020-0472-1. Epub 2020 May 29.
- Mougiakakos D, Kronke G, Volkl S, Kretschmann S, Aigner M, Kharboutli S, Boltz S, Manger B, Mackensen A, Schett G. CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus. N Engl J Med. 2021 Aug 5;385(6):567-569. doi: 10.1056/NEJMc2107725. No abstract available.
- Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, Ghobadi A, Turtle CJ, Brudno JN, Maus MV, Park JH, Mead E, Pavletic S, Go WY, Eldjerou L, Gardner RA, Frey N, Curran KJ, Peggs K, Pasquini M, DiPersio JF, van den Brink MRM, Komanduri KV, Grupp SA, Neelapu SS. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Apr;25(4):625-638. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.12.758. Epub 2018 Dec 25.
- Neelapu SS, Tummala S, Kebriaei P, Wierda W, Gutierrez C, Locke FL, Komanduri KV, Lin Y, Jain N, Daver N, Westin J, Gulbis AM, Loghin ME, de Groot JF, Adkins S, Davis SE, Rezvani K, Hwu P, Shpall EJ. Chimeric antigen receptor T-cell therapy - assessment and management of toxicities. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Jan;15(1):47-62. doi: 10.1038/nrclinonc.2017.148. Epub 2017 Sep 19.
- Mackensen A, Muller F, Mougiakakos D, Boltz S, Wilhelm A, Aigner M, Volkl S, Simon D, Kleyer A, Munoz L, Kretschmann S, Kharboutli S, Gary R, Reimann H, Rosler W, Uderhardt S, Bang H, Herrmann M, Ekici AB, Buettner C, Habenicht KM, Winkler TH, Kronke G, Schett G. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. Nat Med. 2022 Oct;28(10):2124-2132. doi: 10.1038/s41591-022-02017-5. Epub 2022 Sep 15.
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
10 février 2024
Achèvement primaire (Réel)
4 avril 2025
Achèvement de l'étude (Estimé)
30 décembre 2026
Dates d'inscription aux études
Première soumission
4 janvier 2024
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
15 janvier 2024
Première publication (Réel)
25 janvier 2024
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
4 février 2026
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
30 janvier 2026
Dernière vérification
1 janvier 2026
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- STEAM
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
NON
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Non
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
Non
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