- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT06222853
Studie zur therapeutischen Wirksamkeit von Anti-CD19-CAR-T-Zellen bei Kindern mit refraktärem systemischem Lupus erythematodes
Eine klinische Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit der Injektion von chimären Antigenrezeptor-T-Zellen, die auf das CD19-Gen abzielen, bei der Behandlung von refraktärem systemischem Lupus erythematodes bei Kindern
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine schwere Autoimmunerkrankung, die zu umfangreichen Schäden in mehreren Organen und Systemen führen kann, die letztendlich zu Behinderungen und sogar zum Tod führen können. Kinder mit SLE sind besonders gefährdet, Organschäden, insbesondere an den Nieren, zu erleiden und haben im Vergleich zu Erwachsenen tendenziell einen schwereren und langwierigeren Krankheitsverlauf.
Derzeit basiert die primäre Behandlung von SLE auf Glukokortikoiden und Immunsuppressiva, um die Symptome zu lindern. Aufgrund des Fehlens einer heilenden Behandlung benötigen Patienten jedoch oft lebenslang Medikamente. In den letzten Jahren wurden biologische Wirkstoffe wie Belimumab und Rituximab zur Behandlung von SLE eingeführt, diese können jedoch autoimmune B-Zellen im Knochenmark nicht vollständig eliminieren, was zu unbefriedigenden Gesamtergebnissen führt. Darüber hinaus kann das Absetzen der Medikamente zu einem Rückfall führen, und es gibt immer noch keine Heilung für SLE, sodass die Patienten mit der Herausforderung lebenslanger Medikamente und einer unheilbaren Krankheit konfrontiert sind.
Seit 2019 wird die CAR-T-Zelltherapie erfolgreich bei Autoimmunerkrankungen eingesetzt. Klinische Studien haben gezeigt, dass gezielte CD19-CAR-T-Zellen ein erhebliches therapeutisches Potenzial für SLE besitzen. Diese Zellen verlangsamen effektiv das pathologische Fortschreiten von SLE und können auch schwere Fälle wirksam behandeln. Darüber hinaus wird erwartet, dass zielgerichtete CD19-CAR-T-Zellen auch das Immunsystem von SLE-Patienten wiederherstellen, was es ihnen möglicherweise ermöglicht, lebenslange Medikamente abzusetzen und schwerwiegende Langzeitnebenwirkungen von Medikamenten wie Hormonen und Immunsuppressiva zu vermeiden. Der Zweck dieser Studie besteht darin, die Sicherheit und Wirksamkeit der Anti-CD19-CAR-T-Zellen bei der Behandlung von refraktärem SLE im Kindesalter zu bewerten.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Jiahua Mao, MD
- Telefonnummer: 13516819071
- E-Mail: maojh88@zju.edu.cn
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Xue He, MD
- Telefonnummer: 15088688407
- E-Mail: 6511009@zju.edu.cn
Studienorte
-
-
Zhejiang
-
Hangzhou, Zhejiang, China, 310052
- Rekrutierung
- Children's Hospital, Zhejiang University School of Medicine
-
Kontakt:
- Xue He
- Telefonnummer: 15088688407
- E-Mail: 6511009@zju.edu.cn
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Kind
- Erwachsene
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Alter: 5–18 Jahre (einschließlich Schwelle);
- Diagnose: SLE gemäß den EULAR/ACR-SLE-Klassifizierungskriterien 2019; immer noch in mäßiger bis schwerer Krankheitsaktivität trotz ≥3M hochdosierter Glukokortikoide (Prednison≥1mg/kg/Tag oder eine andere äquivalente Menge anderer Steroide), Hydroxychloroquin und mindestens 2 der folgenden Behandlungen (Cyclophosphamid, MMF, Azathioprin, Methotrexat, Cyclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Leflunomid, Telitacicept, Beliumab und Rituximab); oder Unverträglichkeit gegenüber Standardbehandlungen;
- SLEDAI 2K-Punktzahl≥8 Punkte;
Die Funktionen wichtiger Organe sind grundsätzlich normal:
Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥55 % ohne offensichtliche Anomalie im Elektrokardiogramm; Nierenfunktion: eGFR≥30ML/min/1,73m2; Leberfunktion: Asparagus cochinchinensis-Transase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 ULN, Gesamtbilirubin (TBIL) im Serum ≤2,0×ULN; Lungenfunktion: Keine schwerwiegenden Lungenläsionen, SpO2≥92 %;
- Erfüllt die Standards der Leukapherese oder intravenösen Blutentnahme. Keine Kontraindikation für die Zellentnahme.
- Negativer Schwangerschaftstest für weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, stimmen zu, im ersten Jahr nach der CAR-T-Infusion wirksame Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen;
- Die Teilnehmer oder ihre Erziehungsberechtigten erklären sich mit der Teilnahme an der klinischen Studie einverstanden und unterzeichnen die Einverständniserklärung, in der sie zum Ausdruck bringen, dass sie den Zweck und das Verfahren der klinischen Studie verstehen und bereit sind, an der Studie teilzunehmen.
Ausschlusskriterien:
- Hatte zuvor eine CAR-T-Zelltherapie erhalten;
- Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS): ZNS-Neurolupus erfordert einen Eingriff innerhalb von 60 Tagen);
- Schwere akute Nephritis: Patienten, die innerhalb von 3 Monaten vor der Transfusion eine Nierenersatztherapie akzeptiert haben oder sich einer solchen unterzogen haben; Oder nach Meinung des Prüfers Patienten, bei denen innerhalb von 3 Monaten nach der Studie wahrscheinlich eine schwere Nierenerkrankung auftritt und die eine hochdosierte Glukokortikoiddosis (Prednisondosis ≥ 1 mg/kg/Tag oder eine entsprechende Menge eines anderen Steroids), Cyclophosphamid oder eine MMF-Behandlung benötigen;
- in den letzten 6 Monaten vor dem Screening eine angeborene Herzkrankheit oder einen akuten Myokardinfarkt erlitten haben; Oder schwere Arrhythmien (einschließlich häufiger supraventrikulärer Tachykardie aus mehreren Quellen, ventrikulärer Tachykardie usw.); Oder kombiniert mit mäßigem bis massivem Perikarderguss, schwerer Myokarditis usw.; Oder Patienten mit instabilen Vitalfunktionen, die blutdrucksenkende Medikamente benötigen;
- an anderen Krankheiten leiden, die eine langfristige Einnahme von Glukokortikoiden oder hochdosierten Immunsuppressiva erfordern;
- Unkontrollierbare Infektion oder aktive Infektion, die eine systemische Behandlung innerhalb einer Woche vor dem Screening erfordert;
- Vorgeschichte einer Organtransplantation oder hämatopoetischen Stammzelltransplantation oder GVHD ≥ Grad 2 innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening;
- Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) positiv und peripherer Blut-Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Titer größer als der normale Referenzwertbereich; Oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper positiv und Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA-Titer im peripheren Blut größer als der normale Referenzwertbereich; Oder positiv auf Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV); Oder Syphilis-Test positiv; Oder der DNA-Test auf das Cytomegalievirus (CMV) ist positiv;
- Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening erhalten;
- Positiv im Blutschwangerschaftstest getestet;
- Frühere oder gleichzeitige Malignität;
- Patienten, die innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung an einer anderen klinischen Studie teilgenommen haben;
- Alle anderen Bedingungen, die die Forscher für die Studie als ungeeignet erachten.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
---|---|
Experimental: CAR-T-Behandlungsgruppe
Der Versuch besteht aus zwei Phasen: Dosiserkundung (Teil A) und Dosiserweiterung (Teil B).
In Teil A werden drei Dosisgruppen (1×105/kg, 3×105/kg, 5×105/kg) eingerichtet, beginnend mit der niedrigen Dosisgruppe, um die sichere und wirksame Dosis zu erkunden.
Wenn die optimale wirksame Dosis in der höchsten Dosisgruppe noch nicht erforscht ist, kann die Dosis je nach Situation erhöht werden, wobei die höchste Dosis nicht mehr als 10×105/kg beträgt.
Nach Abschluss von Teil A werden nach dem umfassenden Urteil des Prüfers und des technischen Partners 1 bis 2 optimale Dosen ausgewählt, um in die Phase von Teil B einzutreten.
Jede Dosisgruppe wird dann in 3–6 Fällen aufgenommen, um die Sicherheit und Wirksamkeit weiterhin zu validieren.
Im gesamten Verlauf der Studie wird mit einer Gesamtrekrutierung von 10 bis 19 Patienten gerechnet.
|
Drei Dosisgruppen (1 × 105/kg, 3 × 105/kg, 5 × 105/kg) wurden eingerichtet, beginnend mit der Gruppe mit niedriger Dosis, ansteigend, um die sichere und wirksame Dosis zu erkunden.
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Die Sicherheit von CAR-T-Zellen bei refraktärem systemischem Lupus erythematodes im Kindesalter
Zeitfenster: 3 Monate
|
Inzidenz und Schweregrad von UEs und SAEs, einschließlich Veränderungen der Laborwerte, des EKGs und der Vitalfunktionen gemäß CTCAE v5.0.
|
3 Monate
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Die Effizienz von CAR-T-Zellen bei refraktärem systemischem Lupus erythematodes im Kindesalter.
Zeitfenster: 3 Monate
|
Anzahl der Patienten mit SRI-4-Ansprechen: einschließlich SLEDAI-2K ≥ 4-Punkte-Verbesserung, PGA ohne Verschlechterung (<0,3-Punkte-Anstieg), BILAG 2004 ohne neuen A-Domänen-Score und nicht mehr als 1 neuen B-Domänen-Score.
|
3 Monate
|
Zellkinetik
Zeitfenster: 6 Monate
|
CAR-Transgenspiegel durch quantitative Polymerasekettenreaktion (qPCR) im peripheren Blut.
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6 Monate
|
Autoantikörper-Nachweis
Zeitfenster: 24 Monate
|
Autoantikörpernachweis nach Infusion von CD19-CAR-T-Zellen verbessert.
|
24 Monate
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Dauer der Krankheitsreaktion (DOR)
Zeitfenster: 24 Monate
|
Die Zeit zwischen der ersten Beurteilung einer Remission durch den Prüfer und der ersten Beurteilung einer Progression oder eines Todes jeglicher Ursache durch den Prüfer.
|
24 Monate
|
Mitarbeiter und Ermittler
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Jianhua Mao, MD, Children's Hospital, Zhejiang University School of Medicine
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Mackensen A, Muller F, Mougiakakos D, Boltz S, Wilhelm A, Aigner M, Volkl S, Simon D, Kleyer A, Munoz L, Kretschmann S, Kharboutli S, Gary R, Reimann H, Rosler W, Uderhardt S, Bang H, Herrmann M, Ekici AB, Buettner C, Habenicht KM, Winkler TH, Kronke G, Schett G. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. Nat Med. 2022 Oct;28(10):2124-2132. doi: 10.1038/s41591-022-02017-5. Epub 2022 Sep 15. Erratum In: Nat Med. 2022 Nov 3;:
- Anders HJ, Saxena R, Zhao MH, Parodis I, Salmon JE, Mohan C. Lupus nephritis. Nat Rev Dis Primers. 2020 Jan 23;6(1):7. doi: 10.1038/s41572-019-0141-9.
- Kansal R, Richardson N, Neeli I, Khawaja S, Chamberlain D, Ghani M, Ghani QU, Balazs L, Beranova-Giorgianni S, Giorgianni F, Kochenderfer JN, Marion T, Albritton LM, Radic M. Sustained B cell depletion by CD19-targeted CAR T cells is a highly effective treatment for murine lupus. Sci Transl Med. 2019 Mar 6;11(482):eaav1648. doi: 10.1126/scitranslmed.aav1648.
- Jin X, Xu Q, Pu C, Zhu K, Lu C, Jiang Y, Xiao L, Han Y, Lu L. Therapeutic efficacy of anti-CD19 CAR-T cells in a mouse model of systemic lupus erythematosus. Cell Mol Immunol. 2021 Aug;18(8):1896-1903. doi: 10.1038/s41423-020-0472-1. Epub 2020 May 29.
- Mougiakakos D, Kronke G, Volkl S, Kretschmann S, Aigner M, Kharboutli S, Boltz S, Manger B, Mackensen A, Schett G. CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus. N Engl J Med. 2021 Aug 5;385(6):567-569. doi: 10.1056/NEJMc2107725. No abstract available.
- Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, Ghobadi A, Turtle CJ, Brudno JN, Maus MV, Park JH, Mead E, Pavletic S, Go WY, Eldjerou L, Gardner RA, Frey N, Curran KJ, Peggs K, Pasquini M, DiPersio JF, van den Brink MRM, Komanduri KV, Grupp SA, Neelapu SS. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Apr;25(4):625-638. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.12.758. Epub 2018 Dec 25.
- Neelapu SS, Tummala S, Kebriaei P, Wierda W, Gutierrez C, Locke FL, Komanduri KV, Lin Y, Jain N, Daver N, Westin J, Gulbis AM, Loghin ME, de Groot JF, Adkins S, Davis SE, Rezvani K, Hwu P, Shpall EJ. Chimeric antigen receptor T-cell therapy - assessment and management of toxicities. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Jan;15(1):47-62. doi: 10.1038/nrclinonc.2017.148. Epub 2017 Sep 19.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Geschätzt)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Geschätzt)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
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Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
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