Léflunomide ou combinaison d'inhibiteur de MEK et d'hydroxychloroquine pour les patients réfractaires présentant des mutations RAS (NТО-RAS)

Critère d'intégration:

1. Le patient est en mesure de fournir son consentement éclairé et de signer les formulaires de consentement approuvés pour participer à l'étude.
2. L'âge du patient est d'au moins 18 ans.
3. Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
4. Stade 4 de la maladie métastatique confirmée histologiquement.
5. Doit avoir une mutation RAS documentée (KRAS, HRAS, NRAS) identifiée au cours des 5 dernières années par un test local sur le tissu tumoral.
6. Plus de 2 lignes de thérapie antitumorale médicamenteuse standard dans l'anamnèse.
7. Doit avoir une progression de la maladie telle que définie par les critères RECIST version 1.1

8. Fonction hématologique et hépatique appropriée :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (1 500/μL)
   • Nombre de lymphocytes ≥ 0,5 x 109/L (500/μL)
   • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L (100 000/μL) sans transfusion
   • Hémoglobine ≥ 90 g/L sans transfusion.
   • Clairance de la créatinine ≥ 40 ml/min
   • Albumine sérique ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
   • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x HGH, avec l'exception suivante :
   • Patients présentant une maladie de Gilbert connue ou des métastases hépatiques : taux de bilirubine sérique ≤ 3 x IUH
   • AST, ALT et phosphate alcalin ≤ 2,5 x HGN ;

dix. Pour les femmes en âge de procréer : consentir à l'abstinence (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser au moins deux formes de contraception efficaces avec un taux d'inefficacité < 1 % par an pendant le traitement.

11. Les patients présentant des métastases cérébrales asymptomatiques nouvelles ou avancées (métastases cérébrales actives) sont éligibles pour participer si le médecin traitant détermine qu'un traitement localisé n'est pas nécessaire.

Critère d'exclusion:

1. Âge supérieur à 85 ans.
2. Рrésence d'infections chroniques aiguës ou actives.
3. Insuffisance rénale et hépatique ; - fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 45 %
4. Antécédents connus d'hépatite B ou C aiguë ou chronique en raison d'une hépatotoxicité potentielle connue du léflunomide.
5. Antécédents de réactions allergiques associées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au léflunomide ou au tériflunomide ou à d'autres médicaments de l'association.
6. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine instable, des arythmies cardiaques ou une maladie mentale/situations sociales qui limitent la conformité à l'étude.
7. Les patientes ne doivent pas être enceintes ou allaiter en raison du potentiel d'effets tératogènes et d'effets secondaires des schémas chimiothérapeutiques planifiés.
8. Antécédents de maladie de la rétine (déchirure de la rétine, exsudat, hémorragie) ou occlusion de la veine rétinienne, rétinopathie séreuse centrale ou décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien, ou facteurs de risque actuels de ROS (par exemple, glaucome incontrôlé ou hypertension oculaire, antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité).

Critère de sortie:

1. Refus de continuer à participer à l'étude.
2. Toxicité intolérable.
3. Progression selon les critères RECIST 1.1 et IRECIST ou progression cliniquement significative (de l'avis du médecin) nécessitant un changement de traitement anticancéreux.
4. Non-respect des procédures IND.