Leflunomid eller kombinasjon av MEK-hemmer og hydroksyklorokin for refraktære pasienter med RAS-mutasjoner (NТО-RAS)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten kan gi informert samtykke og signere godkjente samtykkeskjemaer for å delta i studien.
2. Pasientens alder er minst 18 år.
3. Resultatstatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
4. Histologisk bekreftet metastatisk metastatisk sykdom stadium 4.
5. Må ha dokumentert RAS (KRAS, HRAS, NRAS) mutasjon identifisert innen de siste 5 årene ved en lokal test på tumorvev.
6. Mer enn 2 linjer med standard medikament antitumorterapi i anamnesen.
7. Må ha sykdomsprogresjon som definert av RECIST versjon 1.1 kriterier

8. Hensiktsmessig hematologisk og leverfunksjon:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (1500/μL)
   • Lymfocyttantall ≥ 0,5 x 109/L (500/μL)
   • Blodplateantall ≥ 100 x 109/L (100 000/μL) uten transfusjon
   • Hemoglobin ≥ 90 g/L uten transfusjon.
   • Kreatininclearance ≥ 40 ml/min
   • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x HGH, med følgende unntak:
   • Pasienter med kjent Gilberts sykdom eller levermetastaser: serumbilirubinnivå ≤ 3 x IUH
   • AST, ALT og alkalisk fosfat ≤ 2,5 x HGN;

10. For kvinner i fertil alder: samtykke til avholdenhet (avstå fra heteroseksuelt samleie) eller bruk minst to former for effektiv prevensjon med en ineffektivitetsrate < 1 % per år under behandlingen.

11. Pasienter med asymptomatiske nye eller avanserte hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) er kvalifisert til å delta dersom den behandlende legen fastslår at lokalisert behandling ikke er nødvendig.

Ekskluderingskriterier:

1. Alder over 85 år.
2. Forekomst av akutte eller aktive kroniske infeksjoner.
3. Nedsatt nyre- og leverfunksjon; - venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 45 %
4. Kjent historie med akutt eller kronisk hepatitt B eller C på grunn av kjent potensiell hepatotoksisitet av leflunomid.
5. Anamnese med allergiske reaksjoner assosiert med forbindelser som i kjemisk eller biologisk sammensetning ligner leflunomid eller teriflunomid eller andre legemidler i kombinasjonen.
6. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina, hjertearytmier eller psykiske lidelser/sosiale situasjoner som begrenser etterlevelse av studien.
7. Pasienter bør ikke være gravide eller ammende på grunn av potensialet for teratogene effekter og bivirkninger av planlagte kjemoterapeutiske regimer.
8. Anamnese med retinal sykdom (retinal rift, ekssudat, blødning) eller retinal veneokklusjon, sentral serøs retinopati eller retinal pigmentepitelløsning, eller aktuelle risikofaktorer for ROS (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitet syndromer).

Utgangskriterier:

1. Avslag på å fortsette å delta i studien.
2. Utålelig toksisitet.
3. Progresjon i henhold til RECIST 1.1 og IRECIST kriterier eller klinisk signifikant (etter legens mening) progresjon som krever endring i kreftbehandling.
4. Manglende overholdelse av IND-prosedyrer.