Leflunomida o combinación de inhibidor de MEK e hidroxicloroquina para pacientes refractarios con mutaciones RAS (NТО-RAS)

Criterios de inclusión:

1. El paciente puede dar su consentimiento informado y firmar formularios de consentimiento aprobados para participar en el estudio.
2. La edad del paciente es de al menos 18 años.
3. Estado funcional Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0-2.
4. Enfermedad metastásica metastásica confirmada histológicamente en estadio 4.
5. Debe tener una mutación RAS (KRAS, HRAS, NRAS) documentada identificada en los últimos 5 años mediante una prueba local en tejido tumoral.
6. Más de 2 líneas de terapia antitumoral con medicamentos estándar en la anamnesis.
7. Debe tener progresión de la enfermedad según lo definido por los criterios RECIST versión 1.1.

8. Función hematológica y hepática adecuada:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/l (1500/μl)
   • Recuento de linfocitos ≥ 0,5 x 109/l (500/μl)
   • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L (100.000/μL) sin transfusión
   • Hemoglobina ≥ 90 g/L sin transfusión.
   • Aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml/min
   • Albúmina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
   • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x HGH, con la siguiente excepción:
   • Pacientes con enfermedad de Gilbert conocida o metástasis hepáticas: nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 x UIH
   • AST, ALT y fosfato alcalino ≤ 2,5 x HGN;

10. Para mujeres en edad fértil: dar consentimiento a la abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o utilizar al menos dos formas de anticoncepción efectiva con una tasa de ineficacia <1% por año durante el tratamiento.

11. Los pacientes con metástasis cerebrales nuevas o avanzadas asintomáticas (metástasis cerebrales activas) son elegibles para participar si el médico tratante determina que no se requiere tratamiento localizado.

Criterio de exclusión:

1. Edad mayor de 85 años.
2. Presencia de infecciones crónicas agudas o activas.
3. Función renal y hepática deteriorada; - fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <45%
4. Historia conocida de hepatitis B o C aguda o crónica debido a la posible hepatotoxicidad conocida de la leflunomida.
5. Historial de reacciones alérgicas asociadas con compuestos similares en composición química o biológica a la leflunomida o teriflunomida u otros medicamentos en la combinación.
6. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, arritmias cardíacas o enfermedades mentales/situaciones sociales que limitan el cumplimiento del estudio.
7. Las pacientes no deben estar embarazadas ni amamantando debido a la posibilidad de efectos teratogénicos y efectos secundarios de los regímenes quimioterapéuticos planificados.
8. Antecedentes de enfermedad de la retina (desgarro de retina, exudado, hemorragia) u oclusión de la vena retiniana, retinopatía serosa central o desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina, o factores de riesgo actuales de ROS (p. ej., glaucoma no controlado o hipertensión ocular, antecedentes de síndromes de hiperviscosidad o hipercoagulabilidad).

Criterio de salida:

1. Negativa a continuar participando en el estudio.
2. Toxicidad intolerable.
3. Progresión según los criterios RECIST 1.1 e IRECIST o progresión clínicamente significativa (a juicio del médico) que requiera un cambio en el tratamiento anticancerígeno.
4. Incumplimiento de procedimientos IND.