Leflunomid eller kombination af MEK-hæmmer og hydroxychloroquin til refraktære patienter med RAS-mutationer (NТО-RAS)

Inklusionskriterier:

1. Patienten er i stand til at give informeret samtykke og underskrive godkendte samtykkeerklæringer for at deltage i undersøgelsen.
2. Patientens alder er mindst 18 år.
3. Præstationsstatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
4. Histologisk bekræftet metastatisk metastatisk sygdom fase 4.
5. Skal have dokumenteret RAS (KRAS, HRAS, NRAS) mutation identificeret inden for de sidste 5 år ved en lokal test på tumorvæv.
6. Mere end 2 linjer standard lægemiddel antitumorterapi i anamnesen.
7. Skal have sygdomsprogression som defineret af RECIST version 1.1 kriterier

8. Passende hæmatologisk og leverfunktion:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (1500/μL)
   • Lymfocyttal ≥ 0,5 x 109/L (500/μL)
   • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L (100.000/μL) uden transfusion
   • Hæmoglobin ≥ 90 g/L uden transfusion.
   • Kreatininclearance ≥ 40 ml/min
   • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x HGH, med følgende undtagelse:
   • Patienter med kendt Gilberts sygdom eller levermetastaser: serum bilirubin niveau ≤ 3 x IUH
   • AST, ALT og alkalisk fosfat ≤ 2,5 x HGN;

10. For kvinder i den fødedygtige alder: samtykke til afholdenhed (afholde sig fra heteroseksuelt samleje) eller brug mindst to former for effektiv prævention med en ineffektivitet på < 1 % om året under behandlingen.

11. Patienter med asymptomatiske nye eller fremskredne hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) er berettiget til at deltage, hvis den behandlende læge fastslår, at lokaliseret behandling ikke er nødvendig.

Ekskluderingskriterier:

1. Alder over 85 år.
2. Forekomst af akutte eller aktive kroniske infektioner.
3. Nedsat nyre- og leverfunktion; - venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 45 %
4. Kendt historie med akut eller kronisk hepatitis B eller C på grund af kendt potentiel hepatotoksicitet af leflunomid.
5. Anamnese med allergiske reaktioner forbundet med forbindelser, der i kemisk eller biologisk sammensætning ligner leflunomid eller teriflunomid eller andre lægemidler i kombinationen.
6. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina, hjertearytmier eller psykisk sygdom/sociale situationer, der begrænser undersøgelsens overensstemmelse.
7. Patienter bør ikke være gravide eller amme på grund af potentialet for teratogene virkninger og bivirkninger ved planlagte kemoterapeutiske regimer.
8. Anamnese med retinal sygdom (retinal tåre, ekssudat, blødning) eller retinal veneokklusion, central serøs retinopati eller retinal pigmentepitelløsning eller aktuelle risikofaktorer for ROS (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, hyperviskositets- eller hyperkoagulabilitetssyndromer).

Udgangskriterier:

1. Afvisning af fortsat deltagelse i undersøgelsen.
2. Uacceptabel toksicitet.
3. Progression i henhold til RECIST 1.1 og IRECIST kriterier eller klinisk signifikant (efter lægens mening) progression, der kræver en ændring i anticancerbehandling.
4. Manglende overholdelse af IND-procedurer.