Leflunomid lub połączenie inhibitora MEK i hydroksychlorochiny dla pacjentów opornych na leczenie z mutacjami RAS (NТО-RAS)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent ma możliwość wyrażenia świadomej zgody oraz podpisania zatwierdzonych formularzy zgody na udział w badaniu.
2. Wiek pacjenta wynosi co najmniej 18 lat.
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
4. Histologicznie potwierdzona przerzutowa choroba przerzutowa, stopień 4.
5. Musi mieć udokumentowaną mutację RAS (KRAS, HRAS, NRAS) zidentyfikowaną w ciągu ostatnich 5 lat za pomocą lokalnego testu na tkance nowotworowej.
6. W wywiadzie więcej niż 2 linie standardowej terapii przeciwnowotworowej.
7. Musi występować progresja choroby zgodnie z kryteriami RECIST wersja 1.1

8. Prawidłowa funkcja hematologiczna i wątroby:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (1500/μl)
   • Liczba limfocytów ≥ 0,5 x 109/l (500/μl)
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l (100 000/μl) bez transfuzji
   • Hemoglobina ≥ 90 g/L bez transfuzji.
   • Klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min
   • Albumina w surowicy ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
   • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x HGH, z następującym wyjątkiem:
   • Pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta lub przerzutami do wątroby: stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 3 x IUH
   • AST, ALT i zasadowy fosforan ≤ 2,5 x HGN;

10. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na abstynencję (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie co najmniej dwóch form skutecznej antykoncepcji ze wskaźnikiem nieskuteczności < 1% rocznie w trakcie leczenia.

11. Do udziału w badaniu kwalifikują się pacjenci z bezobjawowymi, nowymi lub zaawansowanymi przerzutami do mózgu (aktywnymi przerzutami do mózgu), jeśli lekarz prowadzący uzna, że ​​leczenie miejscowe nie jest wymagane.

Kryteria wyłączenia:

1. Wiek powyżej 85 lat.
2. Obecność ostrych lub aktywnych infekcji przewlekłych.
3. Upośledzona czynność nerek i wątroby; - frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 45%
4. Znana historia ostrego lub przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C w związku ze znaną potencjalną hepatotoksycznością leflunomidu.
5. Historia reakcji alergicznych związanych ze związkami o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do leflunomidu lub teryflunomidu lub innych leków w połączeniu.
6. Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają przestrzeganie zasad badania.
7. Pacjentki nie powinny być w ciąży ani karmić piersią ze względu na potencjalne działanie teratogenne i skutki uboczne planowanych schematów chemioterapii.
8. Choroba siatkówki w wywiadzie (łzawienie, wysięk, krwotok) lub niedrożność żył siatkówki, centralna retinopatia surowicza lub odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki lub obecne czynniki ryzyka ROS (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, zespoły nadmiernej lepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie).

Kryteria wyjścia:

1. Odmowa dalszego udziału w badaniu.
2. Nieznośna toksyczność.
3. Progresja według kryteriów RECIST 1.1 i IRECIST lub klinicznie istotna (w opinii lekarza) progresja wymagająca zmiany leczenia przeciwnowotworowego.
4. Nieprzestrzeganie procedur IND.