Лефлуномид или комбинация ингибитора МЕК и гидроксихлорохина для рефрактерных пациентов с мутациями РАС (NТО-RAS)

Критерии включения:

1. Пациент может предоставить информированное согласие и подписать утвержденные формы согласия на участие в исследовании.
2. Возраст пациента не менее 18 лет.
3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2.
4. Гистологически подтверждено метастатическое метастатическое заболевание 4 стадии.
5. Должна быть документально подтвержденная мутация RAS (KRAS, HRAS, NRAS), выявленная в течение последних 5 лет с помощью местного теста на опухолевой ткани.
6. В анамнезе более 2 линий стандартной лекарственной противоопухолевой терапии.
7. Должно быть прогрессирование заболевания, как определено критериями RECIST версии 1.1.

8. Соответствующая гематологическая функция и функция печени:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 x 109/л (1500/мкл)
   • Количество лимфоцитов ≥ 0,5 x 109/л (500/мкл)
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л (100 000/мкл) без переливания
   • Гемоглобин ≥ 90 г/л без переливания.
   • Клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин.
   • Сывороточный альбумин ≥ 25 г/л (2,5 г/дл)
   • Сывороточный билирубин ≤ 1,5 x HGH, за исключением:
   • Пациенты с известной болезнью Жильбера или метастазами в печени: уровень билирубина в сыворотке крови ≤ 3 x IUH.
   • АСТ, АЛТ и щелочной фосфат ≤ 2,5 x HGN;

10. Для женщин детородного возраста: согласие на воздержание (воздержание от гетеросексуальных контактов) или использование не менее двух форм эффективной контрацепции с уровнем неэффективности < 1% в год во время лечения.

11. Пациенты с бессимптомными новыми или распространенными метастазами в головной мозг (активные метастазы в головной мозг) имеют право на участие, если лечащий врач определит, что локализованное лечение не требуется.

Критерий исключения:

1. Возраст старше 85 лет.
2. Наличие острых или активных хронических инфекций.
3. Нарушение функции почек и печени; - фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 45%
4. Известный острый или хронический гепатит B или C в анамнезе из-за известной потенциальной гепатотоксичности лефлуномида.
5. Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с лефлуномидом или терифлуномидом или другими препаратами в комбинации.
6. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечные аритмии или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение режима исследования.
7. Пациенты не должны быть беременными или кормящими грудью из-за возможности тератогенного действия и побочных эффектов запланированных схем химиотерапии.
8. Заболевания сетчатки в анамнезе (разрыв сетчатки, экссудат, кровоизлияние) или окклюзия вен сетчатки, центральная серозная ретинопатия или отслойка пигментного эпителия сетчатки, или текущие факторы риска развития АФК (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, синдромы гипервязкости или гиперкоагуляции в анамнезе).

Критерии выхода:

1. Отказ от продолжения участия в исследовании.
2. Невыносимая токсичность.
3. Прогрессирование по критериям RECIST 1.1 и IRECIST или клинически значимое (по мнению врача) прогрессирование, требующее изменения противоопухолевого лечения.
4. Несоблюдение процедур IND.