Leflunomida ou combinação de inibidor MEK e hidroxicloroquina para pacientes refratários com mutações RAS (NТО-RAS)

Critério de inclusão:

1. O paciente é capaz de fornecer consentimento informado e assinar formulários de consentimento aprovados para participar do estudo.
2. A idade do paciente é de pelo menos 18 anos.
3. Status de desempenho Grupo Cooperativo de Oncologia Oriental (ECOG) 0-2.
4. Doença metastática metastática confirmada histologicamente, estágio 4.
5. Deve ter mutação RAS (KRAS, HRAS, NRAS) documentada identificada nos últimos 5 anos por um teste local em tecido tumoral.
6. Mais de 2 linhas de terapia antitumoral medicamentosa padrão na anamnese.
7. Deve ter progressão da doença conforme definido pelos critérios RECIST versão 1.1

8. Função hematológica e hepática adequada:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (1500/μL)
   • Contagem de linfócitos ≥ 0,5 x 109/L (500/μL)
   • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L (100.000/μL) sem transfusão
   • Hemoglobina ≥ 90 g/L sem transfusão.
   • Depuração de creatinina ≥ 40 mL/min
   • Albumina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
   • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x HGH, com a seguinte exceção:
   • Pacientes com doença de Gilbert conhecida ou metástases hepáticas: nível de bilirrubina sérica ≤ 3 x UIH
   • AST, ALT e fosfato alcalino ≤ 2,5 x HGN;

10. Para mulheres com potencial para engravidar: consentir com a abstinência (abster-se de relações heterossexuais) ou usar pelo menos duas formas de contracepção eficaz com taxa de ineficácia < 1% ao ano durante o tratamento.

11. Pacientes com metástases cerebrais novas ou avançadas assintomáticas (metástases cerebrais ativas) são elegíveis para participar se o médico assistente determinar que o tratamento localizado não é necessário.

Critério de exclusão:

1. Idade superior a 85 anos.
2. Presença de infecções crônicas agudas ou ativas.
3. Função renal e hepática prejudicada; - fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <45%
4. História conhecida de hepatite B ou C aguda ou crônica devido à potencial hepatotoxicidade conhecida da leflunomida.
5. História de reações alérgicas associadas a compostos semelhantes em composição química ou biológica à leflunomida ou teriflunomida ou outros medicamentos na combinação.
6. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina instável, arritmias cardíacas ou doenças mentais/situações sociais que limitam a adesão ao estudo.
7. As pacientes não devem estar grávidas ou amamentando devido ao potencial de efeitos teratogênicos e efeitos colaterais dos regimes quimioterápicos planejados.
8. História de doença retiniana (ruptura retiniana, exsudato, hemorragia) ou oclusão da veia retiniana, retinopatia serosa central ou descolamento do epitélio pigmentar da retina ou fatores de risco atuais para ERO (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade).

Critério de saída:

1. Recusa em continuar a participação no estudo.
2. Toxicidade intolerável.
3. Progressão de acordo com os critérios RECIST 1.1 e IRECIST ou progressão clinicamente significativa (na opinião do médico) exigindo uma mudança no tratamento anticâncer.
4. Não cumprimento dos procedimentos do IND.