Leflunomid nebo kombinace inhibitoru MEK a hydroxychlorochinu pro refrakterní pacienty s mutacemi RAS (NТО-RAS)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient je schopen poskytnout informovaný souhlas a podepsat schválené formuláře souhlasu s účastí ve studii.
2. Věk pacienta je minimálně 18 let.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
4. Histologicky potvrzené metastatické metastatické onemocnění stadium 4.
5. Musí mít zdokumentovanou mutaci RAS (KRAS, HRAS, NRAS) identifikovanou během posledních 5 let lokálním testem na nádorové tkáni.
6. Více než 2 linie standardní lékové protinádorové terapie v anamnéze.
7. Musí mít progresi onemocnění definovanou kritérii RECIST verze 1.1

8. Vhodná hematologická a jaterní funkce:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (1500/μL)
   • Počet lymfocytů ≥ 0,5 x 109/L (500/μL)
   • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l (100 000/μl) bez transfuze
   • Hemoglobin ≥ 90 g/l bez transfuze.
   • Clearance kreatininu ≥ 40 ml/min
   • Sérový albumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
   • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x HGH, s následující výjimkou:
   • Pacienti se známou Gilbertovou chorobou nebo jaterními metastázami: hladina bilirubinu v séru ≤ 3 x IUH
   • AST, ALT a alkalický fosfát < 2,5 x HGN;

10. Pro ženy ve fertilním věku: souhlas s abstinencí (zdržet se heterosexuálního styku) nebo užívání alespoň dvou forem účinné antikoncepce s mírou neúčinnosti < 1 % ročně během léčby.

11. Pacienti s asymptomatickými novými nebo pokročilými mozkovými metastázami (aktivní mozkové metastázy) se mohou zúčastnit, pokud ošetřující lékař rozhodne, že není nutná lokalizovaná léčba.

Kritéria vyloučení:

1. Věk nad 85 let.
2. Рpřítomnost akutních nebo aktivních chronických infekcí.
3. Zhoršená funkce ledvin a jater; - ejekční frakce levé komory (LVEF) < 45 %
4. Známá anamnéza akutní nebo chronické hepatitidy B nebo C kvůli známé potenciální hepatotoxicitě leflunomidu.
5. Anamnéza alergických reakcí spojených se sloučeninami podobnými chemickému nebo biologickému složení jako leflunomid nebo teriflunomid nebo jiné léky v kombinaci.
6. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, aniž by byl výčet omezující, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdečních arytmií nebo duševních onemocnění/sociálních situací, které omezují dodržování studie.
7. Pacientky by neměly být těhotné nebo kojit kvůli možnosti teratogenních účinků a nežádoucích účinků plánovaných chemoterapeutických režimů.
8. Anamnéza onemocnění sítnice (trhlina sítnice, exsudát, krvácení) nebo okluze retinální žíly, centrální serózní retinopatie nebo odchlípení pigmentového epitelu sítnice nebo současné rizikové faktory pro ROS (např.

Výstupní kritéria:

1. Odmítnutí pokračovat ve studii.
2. Netolerovatelná toxicita.
3. Progrese podle kritérií RECIST 1.1 a IRECIST nebo klinicky významná (dle názoru lékaře) progrese vyžadující změnu protinádorové léčby.
4. Nedodržování postupů IND.