Leflunomid oder Kombination aus MEK-Inhibitor und Hydroxychloroquin für refraktäre Patienten mit RAS-Mutationen (NТО-RAS)

Einschlusskriterien:

1. Der Patient ist in der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben und genehmigte Einverständniserklärungen zur Teilnahme an der Studie zu unterzeichnen.
2. Das Patientenalter beträgt mindestens 18 Jahre.
3. Leistungsstatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
4. Histologisch bestätigte metastatische Metastasierung im Stadium 4.
5. Es muss eine dokumentierte RAS-Mutation (KRAS, HRAS, NRAS) vorliegen, die innerhalb der letzten 5 Jahre durch einen lokalen Test am Tumorgewebe identifiziert wurde.
6. Mehr als 2 Linien der medikamentösen Antitumor-Standardtherapie in der Anamnese.
7. Muss eine Krankheitsprogression gemäß den RECIST-Kriterien der Version 1.1 aufweisen

8. Angemessene hämatologische und Leberfunktion:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (1500/μL)
   • Lymphozytenzahl ≥ 0,5 x 109/L (500/μL)
   • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/L (100.000/μL) ohne Transfusion
   • Hämoglobin ≥ 90 g/L ohne Transfusion.
   • Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min
   • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dl)
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x HGH, mit folgender Ausnahme:
   • Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit oder Lebermetastasen: Serumbilirubinspiegel ≤ 3 x IUH
   • AST, ALT und alkalisches Phosphat ≤ 2,5 x HGN;

10. Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Abstinenz (Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr) oder Anwendung von mindestens zwei Formen wirksamer Empfängnisverhütung mit einer Ineffektivitätsrate < 1 % pro Jahr während der Behandlung.

11. Patienten mit asymptomatischen neuen oder fortgeschrittenen Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen) sind teilnahmeberechtigt, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine lokale Behandlung nicht erforderlich ist.

Ausschlusskriterien:

1. Alter über 85 Jahre.
2. Vorliegen akuter oder aktiver chronischer Infektionen.
3. Beeinträchtigte Nieren- und Leberfunktion; - linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 45 %
4. Bekannte akute oder chronische Hepatitis B oder C aufgrund der bekannten potenziellen Hepatotoxizität von Leflunomid.
5. Vorgeschichte allergischer Reaktionen im Zusammenhang mit Verbindungen, die in ihrer chemischen oder biologischen Zusammensetzung Leflunomid oder Teriflunomid oder anderen Arzneimitteln in der Kombination ähneln.
6. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Studiencompliance einschränken.
7. Aufgrund möglicher teratogener Wirkungen und Nebenwirkungen geplanter Chemotherapien sollten Patientinnen nicht schwanger sein oder stillen.
8. Vorgeschichte einer Netzhauterkrankung (Netzhautriss, Exsudat, Blutung) oder eines Netzhautvenenverschlusses, einer zentralen serösen Retinopathie oder einer Ablösung des retinalen Pigmentepithels oder aktuelle Risikofaktoren für ROS (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhypertonie, Vorgeschichte von Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndromen).

Abbruchkriterium:

1. Weigerung, weiterhin an der Studie teilzunehmen.
2. Unerträgliche Toxizität.
3. Progression gemäß RECIST 1.1- und IRECIST-Kriterien oder klinisch signifikante (nach Meinung des Arztes) Progression, die eine Änderung der Krebsbehandlung erfordert.
4. Nichteinhaltung der IND-Verfahren.