Leflunomide of combinatie van MEK-remmer en hydroxychloroquine voor refractaire patiënten met RAS-mutaties (NТО-RAS)

Inclusiecriteria:

1. De patiënt kan geïnformeerde toestemming geven en goedgekeurde toestemmingsformulieren ondertekenen om aan het onderzoek deel te nemen.
2. De leeftijd van de patiënt is minimaal 18 jaar.
3. Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
4. Histologisch bevestigde gemetastaseerde gemetastaseerde ziekte stadium 4.
5. Moet een gedocumenteerde RAS-mutatie (KRAS, HRAS, NRAS) hebben die in de afgelopen 5 jaar is geïdentificeerd door een lokale test op tumorweefsel.
6. Meer dan 2 lijnen standaard antitumortherapie met medicijnen in de anamnese.
7. Moet ziekteprogressie hebben zoals gedefinieerd door de criteria van RECIST versie 1.1

8. Passende hematologische en leverfunctie:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (1500/μl)
   • Aantal lymfocyten ≥ 0,5 x 109/l (500/μl)
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l (100.000/μl) zonder transfusie
   • Hemoglobine ≥ 90 g/l zonder transfusie.
   • Creatinineklaring ≥ 40 ml/min
   • Serumalbumine ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
   • Serumbilirubine ≤ 1,5 x HGH, met de volgende uitzondering:
   • Patiënten met bekende ziekte van Gilbert of levermetastasen: serumbilirubinespiegel ≤ 3 x IUH
   • AST, ALT en alkalisch fosfaat ≤ 2,5 x HGN;

10. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden: stem in met onthouding (zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap) of gebruik ten minste twee vormen van effectieve anticonceptie met een ineffectiviteitspercentage van < 1% per jaar tijdens de behandeling.

11. Patiënten met asymptomatische nieuwe of gevorderde hersenmetastasen (actieve hersenmetastasen) komen in aanmerking voor deelname als de behandelend arts oordeelt dat plaatselijke behandeling niet nodig is.

Uitsluitingscriteria:

1. Leeftijd ouder dan 85 jaar.
2. Aanwezigheid van acute of actieve chronische infecties.
3. Verminderde nier- en leverfunctie; - linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 45%
4. Bekende voorgeschiedenis van acute of chronische hepatitis B of C als gevolg van bekende potentiële hepatotoxiciteit van leflunomide.
5. Voorgeschiedenis van allergische reacties geassocieerd met verbindingen die qua chemische of biologische samenstelling vergelijkbaar zijn met leflunomide of teriflunomide of andere geneesmiddelen in de combinatie.
6. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina, hartritmestoornissen of psychische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van het onderzoek beperken.
7. Patiënten mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven vanwege de mogelijkheid van teratogene effecten en bijwerkingen van geplande chemotherapeutische regimes.
8. Voorgeschiedenis van retinale ziekte (retinale scheur, exsudaat, bloeding) of occlusie van de retinale venen, centrale sereuze retinopathie of loslating van het retinale pigmentepitheel, of huidige risicofactoren voor ROS (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen).

Exitcriteria:

1. Weigering om deelname aan het onderzoek voort te zetten.
2. Ondraaglijke toxiciteit.
3. Vooruitgang volgens de RECIST 1.1- en IRECIST-criteria of klinisch significante (naar de mening van de arts) progressie die een verandering in de behandeling tegen kanker vereist.
4. Het niet naleven van IND-procedures.