Leflunomide o combinazione di inibitore di MEK e idrossiclorochina per pazienti refrattari con mutazioni RAS (NТО-RAS)

Criterio di inclusione:

1. Il paziente è in grado di fornire il consenso informato e firmare moduli di consenso approvati per partecipare allo studio.
2. L'età del paziente è di almeno 18 anni.
3. Stato delle prestazioni Gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) 0-2.
4. Malattia metastatica metastatica confermata istologicamente allo stadio 4.
5. Deve aver documentato la mutazione RAS (KRAS, HRAS, NRAS) identificata negli ultimi 5 anni da un test locale sul tessuto tumorale.
6. Più di 2 linee di terapia antitumorale farmacologica standard nell'anamnesi.
7. Deve avere una progressione della malattia come definito dai criteri RECIST versione 1.1

8. Funzionalità ematologica ed epatica adeguata:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (1500/μL)
   • Conta linfocitaria ≥ 0,5 x 109/L (500/μL)
   • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L (100.000/μL) senza trasfusione
   • Emoglobina ≥ 90 g/L senza trasfusione.
   • Clearance della creatinina ≥ 40 ml/min
   • Albumina sierica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
   • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x HGH, con la seguente eccezione:
   • Pazienti con malattia di Gilbert nota o metastasi epatiche: livello di bilirubina sierica ≤ 3 x IUH
   • AST, ALT e fosfato alcalino ≤ 2,5 x HGN;

10. Per le donne in età fertile: consenso all'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare almeno due forme di contraccezione efficace con un tasso di inefficacia < 1% all'anno durante il trattamento.

11. I pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche nuove o avanzate (metastasi cerebrali attive) sono idonei a partecipare se il medico curante stabilisce che non è necessario un trattamento localizzato.

Criteri di esclusione:

1. Età superiore a 85 anni.
2. Рpresenza di infezioni croniche acute o attive.
3. Funzionalità renale ed epatica compromessa; - frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 45%
4. Anamnesi nota di epatite B o C acuta o cronica dovuta alla nota potenziale epatotossicità della leflunomide.
5. Storia di reazioni allergiche associate a composti simili nella composizione chimica o biologica a leflunomide o teriflunomide o ad altri farmaci in combinazione.
6. Malattia intercorrente incontrollata, incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina instabile, aritmie cardiache o malattie mentali/situazioni sociali che limitano la compliance allo studio.
7. Le pazienti non devono essere incinte o in allattamento a causa dei potenziali effetti teratogeni e degli effetti collaterali dei regimi chemioterapeutici pianificati.
8. Storia di malattia retinica (rottura retinica, essudato, emorragia) o occlusione della vena retinica, retinopatia sierosa centrale o distacco dell'epitelio pigmentato retinico o attuali fattori di rischio per ROS (ad es. Glaucoma non controllato o ipertensione oculare, storia di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità).

Criteri di uscita:

1. Rifiuto di continuare la partecipazione allo studio.
2. Tossicità intollerabile.
3. Progressione secondo i criteri RECIST 1.1 e IRECIST o progressione clinicamente significativa (a giudizio del medico) che richiede un cambiamento nel trattamento antitumorale.
4. Inosservanza delle procedure IND.