Leflunomid eller kombination av MEK-hämmare och hydroxiklorokin för refraktära patienter med RAS-mutationer (NТО-RAS)

Inklusionskriterier:

1. Patienten kan ge informerat samtycke och underteckna godkända samtyckesformulär för att delta i studien.
2. Patientens ålder är minst 18 år.
3. Prestationsstatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
4. Histologiskt bekräftad metastatisk metastatisk sjukdom stadium 4.
5. Måste ha dokumenterad RAS (KRAS, HRAS, NRAS) mutation identifierad inom de senaste 5 åren genom ett lokalt test på tumörvävnad.
6. Mer än 2 rader av standardläkemedel antitumörterapi i anamnesen.
7. Måste ha sjukdomsprogression enligt definitionen av RECIST version 1.1 kriterier

8. Lämplig hematologisk och leverfunktion:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (1500/μL)
   • Antal lymfocyter ≥ 0,5 x 109/L (500/μL)
   • Trombocytantal ≥ 100 x 109/L (100 000/μL) utan transfusion
   • Hemoglobin ≥ 90 g/L utan transfusion.
   • Kreatininclearance ≥ 40 ml/min
   • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x HGH, med följande undantag:
   • Patienter med känd Gilberts sjukdom eller levermetastaser: serumbilirubinnivå ≤ 3 x IUH
   • AST, ALT och alkaliskt fosfat ≤ 2,5 x HGN;

10. För fertila kvinnor: samtycke till abstinens (avstå från heterosexuellt samlag) eller använd minst två former av effektiva preventivmedel med en ineffektivitetsgrad < 1 % per år under behandlingen.

11. Patienter med asymtomatiska nya eller avancerade hjärnmetastaser (aktiva hjärnmetastaser) är berättigade att delta om den behandlande läkaren fastställer att lokaliserad behandling inte krävs.

Exklusions kriterier:

1. Ålder över 85 år.
2. Förekomst av akuta eller aktiva kroniska infektioner.
3. Nedsatt njur- och leverfunktion; - vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 45 %
4. Känd historia av akut eller kronisk hepatit B eller C på grund av känd potentiell hepatotoxicitet av leflunomid.
5. Historik med allergiska reaktioner associerade med föreningar som i kemisk eller biologisk sammansättning liknar leflunomid eller teriflunomid eller andra läkemedel i kombinationen.
6. Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk hjärtsvikt, instabil angina, hjärtarytmier eller psykisk sjukdom/sociala situationer som begränsar studiens följsamhet.
7. Patienter bör inte vara gravida eller amma på grund av risken för teratogena effekter och biverkningar av planerade kemoterapeutiska behandlingar.
8. Anamnes med retinal sjukdom (retinal tår, exsudat, blödning) eller retinal venocklusion, central serös retinopati eller retinal pigmentepitelavlossning, eller aktuella riskfaktorer för ROS (t.ex. okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni, historia av hyperviskositet eller hyperkoagulerbarhetssyndrom).

Utgångskriterier:

1. Vägra att fortsätta delta i studien.
2. Outhärdlig toxicitet.
3. Progression enligt RECIST 1.1 och IRECIST kriterier eller kliniskt signifikant (enligt läkarens uppfattning) progression som kräver en förändring av cancerbehandlingen.
4. Bristande efterlevnad av IND-rutiner.