PTT-936 seul ou en association chez les patients atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques

Critère d'intégration:

1. Formulaire de consentement éclairé (ICF) volontairement signé.
2. Capacité et volonté d'adhérer à toutes les procédures d'étude.
3. Patients de sexe masculin ou féminin ≥ 18 ans au moment de la signature de l'ICF.
4. Tumeur solide localement avancée non résécable ou métastatique confirmée par histologie ou cytologie
5. Pour la partie A : sur l'imagerie tumorale, telle qu'évaluée par RECIST v1.1 et iRECIST, avec une maladie mesurable ou non mesurable. Pour la partie B : sur l'imagerie tumorale, telle qu'évaluée par RECIST v1.1 et iRECIST, avec au moins une maladie mesurable.
6. Espérance de vie ≥ 3 mois.
7. Statut de performance (PS) de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) : 0-1 pour la partie A et la partie B.

8. Fonction hématopoïétique et des organes cibles adéquate, définie sur la base des résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude [Jour 1]) :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (1 500/μL), sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF). Notez que le G-CSF peut être administré jusqu'à 14 jours avant le cycle 1, jour 1 (C1D1).
   2. Numération plaquettaire ≥ 90 × 109/L (90 000/μL) sans transfusion dans les 14 jours précédant le C1D1.
   3. Hémoglobine ≥ 90 g/L (9 g/dL). A noter que les patients peuvent être transfusés ou recevoir un traitement érythropoïétique pour répondre à ce critère jusqu'à 14 jours avant le C1D1.
   4. Clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min.
   5. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) avec ou sans lésions tumorales hépatiques primaires ou métastatiques.
   6. Bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 x LSN.
   7. Pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : rapport international normalisé (INR), temps de céphaline activée (aPTT) et temps de Quick (PT) ≤ 1,5 x LSN.
   8. Pour les patients recevant de la warfarine : INR ≤ 3,0 x LSN et aucun saignement dans les 14 jours précédant le jour 1. Les patients recevant une anticoagulation thérapeutique doivent recevoir une dose stable pendant au moins 14 jours avant le jour 1. Les patients sous héparine de bas poids moléculaire seront autorisé.

Critère d'exclusion:

1. Patients présentant des métastases leptoméningées (LMD) ou patients présentant des métastases cérébrales nouvelles et/ou progressives au moment de l'entrée à l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles s'il n'y a aucun signe de progression pendant au moins 4 semaines après le traitement dirigé par le système nerveux central (SNC) (radiothérapie et/ou chirurgie), comme le confirme l'examen clinique et l'imagerie cérébrale (IRM ou TDM). pendant la période de dépistage.
2. Antécédents de tumeur maligne primitive autre que les maladies étudiées, sans rémission depuis plus de trois (3) ans avant le premier jour. Les exceptions qui ne nécessitent pas une rémission de 3 ans comprennent : cancer de la peau non mélanique correctement traité, carcinome du col de l'utérus in situ sur biopsie ou lésion épidermoïde intraépithéliale sur frottis de Papanicolaou (PAP), cancer de la prostate in situ (sans signe de maladie active pendant deux [2] ans avant le jour 1), ou mélanome réséqué in situ et carcinome papillaire thyroïdien radicalement réséqué.
3. Persistance des événements indésirables (EI) liés à un traitement anticancéreux antérieur qui ne sont pas résolus au grade 1 (à l'exception de l'alopécie et de l'hypothyroïdie), ou tout antécédent d'événements indésirables d'origine immunologique (EIir) de grade ≥ 3, pneumopathie de grade ≥ 2, hypophysite. ou encéphalite liée à l'immunothérapie, ou à une autre toxicité sur le SNC liée au médicament de grade ≥ 3.

4. Maladie auto-immune systémique active ou antécédents de maladie auto-immune pouvant rechuter (par exemple, lupus érythémateux disséminé [LED], polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l'intestin [MII], maladie thyroïdienne auto-immune*, sclérose en plaques, vascularite, glomérulite, eczéma, psoriasis, etc. .).

   *Notez que l'hypothyroïdie primaire ou secondaire, bien contrôlée par un traitement hormonal substitutif, est autorisée.

5. Traumatisme majeur ou intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le jour 1 ou intervention chirurgicale majeure prévue pendant la participation à l'étude.
6. Plaie grave, ulcère ou fracture osseuse qui ne guérit pas.

7. Antécédents et/ou présence de l’un des événements ou affections cardiovasculaires et cérébrovasculaires suivants :

   1. Antécédents d'infarctus du myocarde, d'angor instable ou sévère ou d'événement thrombotique artériel (tel qu'un accident vasculaire cérébral [AVC] ou un accident ischémique transitoire [AIT]) dans les 12 mois précédant le jour 1.
   2. Anomalies significatives au dépistage de l'ECG, y compris intervalle QT corrigé (intervalle QTc) > 470 msec (moyenne de mesures en triple, corrigées de la fréquence cardiaque selon la formule de Fridericia), bloc auriculo-ventriculaire (AV) du deuxième degré (Mobitz type II) ou du troisième degré, ou autre arythmie cliniquement significative (de l'avis de l'enquêteur).
   3. Insuffisance cardiaque congestive (ICC) de stade II-IV actuelle de la New York Heart Association (NYHA).

   4. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %.

      • Notez que l'évaluation de la FEVG par échocardiogramme (ECHO) effectuée dans le cadre des soins réguliers du patient dans les 4 semaines précédant la visite de dépistage peut être utilisée pour confirmer l'éligibilité.

   5. Autres maladies cardiaques cliniquement significatives (de l'avis de l'enquêteur) (par exemple, maladie valvulaire, cardiomégalie, hypertrophie ventriculaire, cardiomyopathie, myocardite, etc.).
   6. Hypertension non contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique [TAS] ≥ 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique (DBP) ≥ 100 mmHg au moment du dépistage), malgré un traitement antihypertenseur approprié ou une mauvaise observance d'un régime antihypertenseur.
8. Trouble hémorragique actif ou récent (au cours des 6 derniers mois), y compris hémorragie gastro-intestinale (GI), comme en témoigne une hématémèse, une hémoptysie importante ou un méléna dans les 6 mois précédant le jour 1.
9. Diabète incontrôlé.
10. Maladie hépatique chronique sévère ou cirrhose hépatique Child-Pugh B ou C.
11. Antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie au cours de la dernière année.