PTT-936 solo o en combinación en pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado (CIF) firmado voluntariamente.
2. Capacidad y voluntad de cumplir con todos los procedimientos del estudio.
3. Pacientes masculinos o femeninos ≥ 18 años de edad al momento de firmar la CIF.
4. Tumor sólido metastásico o irresecable localmente avanzado confirmado por histología o citología
5. Para la Parte A: en imágenes de tumores, según la evaluación de RECIST v1.1 e iRECIST, con enfermedad medible o no medible. Para la Parte B: en imágenes de tumores, según la evaluación de RECIST v1.1 e iRECIST, con al menos una enfermedad mensurable.
6. Esperanza de vida ≥ 3 meses.
7. Estado funcional (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-1 para la Parte A y la Parte B.

8. Función hematopoyética y de órganos terminales adecuada, definida en función de los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio [Día 1]):

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5×109/L (1500/μL), sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). Tenga en cuenta que el G-CSF se puede administrar hasta 14 días antes del día 1 del ciclo 1 (C1D1).
   2. Recuento de plaquetas ≥ 90×109/L (90.000/μL) sin transfusión dentro de los 14 días anteriores a C1D1.
   3. Hemoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL). Tenga en cuenta que los pacientes pueden recibir transfusiones o recibir tratamiento eritropoyético para cumplir con este criterio hasta 14 días antes de C1D1.
   4. Aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min.
   5. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 x el límite superior de lo normal (LSN) con o sin lesiones de tumor hepático primario o metastásico.
   6. Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 x LSN.
   7. Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: índice internacional normalizado (INR), tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) y tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN.
   8. Para pacientes que reciben warfarina: INR ≤ 3,0 x LSN y sin sangrado dentro de los 14 días anteriores al Día 1. Los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben recibir una dosis estable durante un mínimo de 14 días antes del Día 1. Los pacientes que toman heparina de bajo peso molecular serán permitido.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con metástasis leptomeníngeas (LMD) o pacientes con metástasis cerebrales nuevas y/o progresivas en el momento del ingreso al estudio. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si no hay evidencia de progresión durante al menos 4 semanas después del tratamiento dirigido al sistema nervioso central (SNC) (radioterapia y/o cirugía), según lo determinado mediante examen clínico e imágenes cerebrales (MRI o CT). durante el período de selección.
2. Antecedentes de neoplasia maligna primaria distinta de las enfermedades en estudio, que no estén en remisión más de tres (3) años antes del Día 1. Las excepciones que no requieren una remisión de 3 años incluyen: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, carcinoma cervical in situ en biopsia o lesión intraepitelial escamosa en la prueba de Papanicolaou (PAP), cáncer de próstata in situ (sin evidencia de enfermedad activa durante dos [2] años antes del día 1), o melanoma resecado in situ y carcinoma papilar de tiroides resecado radicalmente.
3. Persistencia de eventos adversos (EA) de terapias anticancerígenas previas que no se han resuelto a Grado 1 (excepto alopecia e hipotiroidismo), o cualquier historial de eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico (IRAE) de Grado ≥ 3, neumonitis de Grado ≥ 2, hipofisitis. o encefalitis relacionada con inmunoterapia u otra toxicidad del SNC relacionada con fármacos de grado ≥ 3.

4. Enfermedad autoinmune sistémica activa o antecedentes de trastorno autoinmune que puede recaer (p. ej., lupus eritematoso sistémico [LES], artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal [EII], trastorno autoinmune de la tiroides*, esclerosis múltiple, vasculitis, glomerulitis, eczema, psoriasis, etc. .).

   *Tenga en cuenta que se permite el hipotiroidismo primario o secundario, bien controlado con terapia de reemplazo hormonal.

5. Traumatismo mayor o cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 o cirugía mayor anticipada durante la participación en el estudio.
6. Herida grave que no cicatriza, úlcera o fractura ósea.

7. Antecedentes y/o presencia de cualquiera de los siguientes eventos o afecciones cardiovasculares y cerebrovasculares:

   1. Antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o grave, o evento trombótico arterial (como ataque cerebrovascular [ACV] o ataque isquémico transitorio [AIT]) dentro de los 12 meses anteriores al día 1.
   2. Anomalías significativas en el cribado del ECG, incluido el intervalo QT corregido (intervalo QTc) > 470 ms (promedio de mediciones por triplicado, corregido según la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia), bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado (Mobitz tipo II) o tercer grado, u otra arritmia clínicamente significativa (en opinión del investigador).
   3. Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) en estadio II-IV actual de la New York Heart Association (NYHA).

   4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%.

      • Tenga en cuenta que la evaluación de la FEVI mediante ecocardiograma (ECHO) realizada como parte de la atención habitual del paciente dentro de las 4 semanas anteriores a la visita de selección se puede utilizar para confirmar la elegibilidad.

   5. Otras enfermedades cardíacas clínicamente significativas (en opinión del investigador) (p. ej., valvulopatía, cardiomegalia, hipertrofia ventricular, miocardiopatía, miocarditis, etc.).
   6. Hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica [PAS] ≥ 150 mmHg y/o presión arterial diastólica (PAD) ≥ 100 mmHg en el momento del cribado), a pesar del tratamiento antihipertensivo adecuado o del cumplimiento deficiente de un régimen antihipertensivo.
8. Trastorno hemorrágico activo o reciente (últimos 6 meses), incluido sangrado gastrointestinal (GI), evidenciado por hematemesis, hemoptisis significativa o melena en los 6 meses anteriores al día 1.
9. Diabetes no controlada.
10. Enfermedad hepática crónica grave o cirrosis hepática Child-Pugh B o C.
11. Historial de alcoholismo o abuso de drogas en el último año.