PTT-936 отдельно или в комбинации у пациентов с местно-распространенными или метастатическими солидными опухолями

Критерии включения:

1. Добровольно подписанная форма информированного согласия (ICF).
2. Способность и желание соблюдать все процедуры обучения.
3. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет на момент подписания МКФ.
4. Местно-распространенная неоперабельная или метастатическая солидная опухоль, подтвержденная гистологически или цитологически.
5. Для части A: визуализация опухолей по оценке RECIST v1.1 и iRECIST с измеримым или неизмеримым заболеванием. Для части B: визуализация опухолей по оценке RECIST v1.1 и iRECIST, по крайней мере, с одним измеримым заболеванием.
6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
7. Статус эффективности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG): 0–1 для Части A и Части B.

8. Адекватная функция органа-мишени и кроветворная функция, определяемая на основании следующих лабораторных результатов, полученных в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата [День 1]):

   1. Абсолютное число нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5×109/л (1500/мкл), без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF). Обратите внимание, что G-CSF можно вводить за 14 дней до первого дня цикла 1 (C1D1).
   2. Количество тромбоцитов ≥ 90×109/л (90 000/мкл) без переливания крови в течение 14 дней до C1D1.
   3. Гемоглобин ≥ 90 г/л (9 г/дл). Обратите внимание, что пациентам можно переливать кровь или получать эритропоэтическую терапию, чтобы соответствовать этому критерию, за 14 дней до C1D1.
   4. Клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин.
   5. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) в 3 раза превышают верхнюю границу нормы (ВГН) при наличии или отсутствии первичных или метастатических опухолевых поражений печени.
   6. Общий билирубин (TBIL) ≤ 1,5 x ULN.
   7. Для пациентов, не получающих терапевтические антикоагулянты: международное нормализованное отношение (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 x ВГН.
   8. Для пациентов, получающих варфарин: МНО ≤ 3,0 x ВГН и отсутствие кровотечения в течение 14 дней до Дня 1. Пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, должны принимать стабильную дозу в течение как минимум 14 дней до Дня 1. Пациенты, получающие низкомолекулярный гепарин, будут допустимый.

Критерий исключения:

1. Пациенты с лептоменингеальными (ЛМД) метастазами или пациенты с новыми и/или прогрессирующими метастазами в головной мозг на момент включения в исследование. Пациенты с леченными метастазами в головной мозг имеют право на участие в программе, если нет признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель после лечения, направленного на центральную нервную систему (ЦНС) (лучевая терапия и/или хирургическое вмешательство), что подтверждено клиническим обследованием и визуализацией головного мозга (МРТ или КТ). в период скрининга.
2. Первичные злокачественные новообразования в анамнезе, кроме изучаемых заболеваний, не находящиеся в стадии ремиссии более трех (3) лет до дня 1. Исключения, не требующие 3-летней ремиссии, включают: адекватно леченный немеланомный рак кожи, карциному шейки матки in situ. при биопсии или плоскоклеточном интраэпителиальном поражении в мазке Папаниколау (ПАП), раке предстательной железы in situ (без признаков активного заболевания в течение двух [2] лет до первого дня) или резецированной меланоме in situ и радикально резецированной папиллярной карциноме щитовидной железы.
3. Сохранение нежелательных явлений (НЯ) от предшествующей противораковой терапии, которые не разрешились до степени 1 (за исключением алопеции и гипотиреоза), или в анамнезе нежелательных явлений, связанных с иммунной системой (irAE) ≥ 3 степени, пневмонита ≥ 2 степени, гипофизита. или энцефалит, связанный с иммунотерапией, или другая токсичность ЦНС, связанная с лекарственным средством ≥ 3 степени.

4. Активное системное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе, которое может рецидивировать (например, системная красная волчанка [СКВ], ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника [ВЗК], аутоиммунное заболевание щитовидной железы*, рассеянный склероз, васкулит, гломерулит, экзема, псориаз и т. д. .).

   *Обратите внимание, что допускается первичный или вторичный гипотиреоз, хорошо контролируемый заместительной гормональной терапией.

5. Серьезная травма или серьезная операция в течение 4 недель до первого дня или предполагаемая серьезная операция во время участия в исследовании.
6. Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости.

7. В анамнезе и/или наличии любого из следующих сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий или состояний:

   1. Инфаркт миокарда в анамнезе, нестабильная или тяжелая стенокардия или артериальное тромботическое событие (например, цереброваскулярный приступ [ЦВА] или транзиторная ишемическая атака [ТИА]) в течение 12 месяцев до Дня 1.
   2. Значительные отклонения при скрининге ЭКГ, в том числе скорректированный интервал QT (интервал QTc) > 470 мс (среднее значение трехкратных измерений, с поправкой на частоту сердечных сокращений по формуле Фридериции), атриовентрикулярная (АВ) блокада второй степени (тип Мобитца II) или третьей степени, или другая клинически значимая (по мнению исследователя) аритмия.
   3. Текущая застойная сердечная недостаточность (ЗСН) II-IV стадии Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).

   4. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%.

      • Обратите внимание, что оценка ФВ ЛЖ с помощью эхокардиограммы (ЭХО), проводимая в рамках регулярного ухода за пациентом в течение 4 недель до скринингового визита, может использоваться для подтверждения соответствия критериям.

   5. Другие клинически значимые (по мнению исследователя) заболевания сердца (например, пороки клапанов сердца, кардиомегалия, гипертрофия желудочков, кардиомиопатия, миокардит и др.).
   6. Неконтролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление [САД] ≥ 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление (ДАД) ≥ 100 мм рт. ст. при скрининге), несмотря на соответствующую антигипертензивную терапию или плохое соблюдение режима антигипертензивной терапии.
8. Активное или недавнее (в течение последних 6 месяцев) нарушение свертываемости крови, включая желудочно-кишечные кровотечения, о чем свидетельствует рвота с кровью, значительное кровохарканье или мелена в течение 6 месяцев до 1-го дня.
9. Неконтролируемый диабет.
10. Хроническое тяжелое заболевание печени или цирроз печени классов B или C по Чайлд-Пью.
11. История алкоголизма или злоупотребления наркотиками в течение последнего года.