PTT-936 samostatně nebo v kombinaci u pacientů s lokálně pokročilými nebo metastatickými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně podepsaný formulář informovaného souhlasu (ICF).
2. Schopnost a ochota dodržovat všechny studijní postupy.
3. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 let v době podpisu ICF.
4. Lokálně pokročilý neoperabilní nebo metastatický solidní nádor potvrzený histologií nebo cytologií
5. Pro část A: Na zobrazování nádoru podle hodnocení RECIST v1.1 a iRECIST s měřitelným nebo neměřitelným onemocněním. Pro část B: Na zobrazování nádoru, podle hodnocení RECIST v1.1 a iRECIST, s alespoň jedním měřitelným onemocněním.
6. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.
7. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-1 pro část A a část B.

8. Adekvátní funkce koncových orgánů a krvetvorby, definované na základě následujících laboratorních výsledků získaných během 7 dnů před první dávkou studijní léčby [1. den]:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×109/L (1500/μL), bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF). Všimněte si, že G-CSF může být podáván do 14 dnů před 1. cyklem, dnem 1 (C1D1).
   2. Počet krevních destiček ≥ 90×109/l (90 000/μl) bez transfuze během 14 dnů před C1D1.
   3. Hemoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dl). Pamatujte, že pacienti mohou dostat transfuzi nebo erytropoetickou léčbu, aby splnili toto kritérium, do 14 dnů před C1D1.
   4. Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min.
   5. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 x horní hranice normy (ULN) s primárními nebo metastatickými lézemi jaterního tumoru nebo bez nich.
   6. Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 x ULN.
   7. U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 x ULN.
   8. Pro pacienty užívající warfarin: INR ≤ 3,0 x ULN a žádné krvácení během 14 dnů před 1. dnem. Pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci musí mít stabilní dávku minimálně 14 dní před 1. dnem. Pacienti užívající nízkomolekulární heparin budou mít povoleno.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s leptomeningeálními (LMD) metastázami nebo pacienti s novými a/nebo progresivními metastázami v mozku v době vstupu do studie. Pacienti s léčenými metastázami v mozku jsou způsobilí, pokud po léčbě zaměřené na centrální nervový systém (CNS) (radioterapii a/nebo chirurgickém zákroku), jak bylo zjištěno klinickým vyšetřením a zobrazením mozku (MRI nebo CT), neexistuje žádný důkaz progrese po dobu alespoň 4 týdnů. během prověřovacího období.
2. Primární malignita v anamnéze jiná než studovaná onemocnění, která není v remisi delší než tři (3) roky před 1. dnem. Mezi výjimky, které nevyžadují 3letou remisi, patří: adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže, cervikální karcinom in situ na biopsii nebo skvamózní intraepiteliální lézi na Papanicolaouově (PAP) nátěru, in situ karcinom prostaty (bez známek aktivního onemocnění po dobu dvou [2] let před 1. dnem) nebo resekovaný melanom in situ a radikálně resekovaný papilární karcinom štítné žlázy.
3. Přetrvávání nežádoucích příhod (AE) z předchozí protinádorové léčby, které neustoupily na 1. stupeň (s výjimkou alopecie a hypotyreózy), nebo jakákoliv anamnéza imunitně podmíněných nežádoucích příhod (irAE) ≥ 3. stupně, pneumonitida ≥ 2. stupně, hypofyzitida nebo encefalitida související s imunoterapií nebo jiná toxicita CNS ≥ 3. stupně související s léčivem.

4. Aktivní systémové autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní porucha v anamnéze, která může recidivovat (např. systémový lupus erythematodes [SLE], revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev [IBD], autoimunitní porucha štítné žlázy*, roztroušená skleróza, vaskulitida, glomerulitida, ekzém, psoriáza atd. .).

   *Všimněte si, že primární nebo sekundární hypotyreóza, dobře kontrolovaná hormonální substituční terapií je povolena.

5. Velké trauma nebo velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před 1. dnem nebo předpokládaný velký chirurgický zákrok během účasti ve studii.
6. Vážná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.

7. Anamnéza a/nebo přítomnost některé z následujících kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod nebo stavů:

   1. Anamnéza infarktu myokardu, nestabilní nebo těžké anginy pectoris nebo arteriální trombotické příhody (jako je cerebrovaskulární ataka [CVA] nebo tranzitorní ischemická ataka [TIA]) během 12 měsíců před 1. dnem.
   2. Významné abnormality při screeningu EKG, včetně korigovaného QT intervalu (QTc interval) > 470 ms (průměr z trojitých měření, korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce), atrioventrikulární blokády druhého stupně (Mobitz typ II) nebo třetího stupně, nebo jiná klinicky významná (podle názoru zkoušejícího) arytmie.
   3. Stádium II-IV městnavého srdečního selhání (CHF) podle New York Heart Association (NYHA).

   4. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %.

      • Mějte na paměti, že hodnocení LVEF pomocí echokardiogramu (ECHO) provedeného jako součást pravidelné péče o pacienta během 4 týdnů před screeningovou návštěvou může být použito k potvrzení způsobilosti.

   5. Jiná klinicky významná (podle názoru výzkumníka) srdeční onemocnění (např. chlopenní onemocnění, kardiomegalie, ventrikulární hypertrofie, kardiomyopatie, myokarditida atd.).
   6. Nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak [SBP] ≥ 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak (DBP) ≥ 100 mmHg při screeningu), navzdory vhodné antihypertenzní léčbě nebo špatnému dodržování antihypertenzního režimu.
8. Aktivní nebo nedávné (posledních 6 měsíců) krvácivá porucha, včetně gastrointestinálního (GI) krvácení, o čemž svědčí hemateméza, významná hemoptýza nebo meléna během 6 měsíců před 1. dnem.
9. Nekontrolovaný diabetes.
10. Chronické závažné onemocnění jater nebo Child-Pugh B nebo C jaterní cirhóza.
11. Anamnéza alkoholismu nebo zneužívání drog za poslední rok.