PTT-936 allein oder in Kombination bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Freiwillig unterzeichnete Einverständniserklärung (ICF).
2. Fähigkeit und Bereitschaft, alle Studienabläufe einzuhalten.
3. Männliche oder weibliche Patienten, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF ≥ 18 Jahre alt waren.
4. Lokal fortgeschrittener inoperabler oder metastasierter solider Tumor, bestätigt durch Histologie oder Zytologie
5. Für Teil A: Zur Tumorbildgebung, bewertet durch RECIST v1.1 und iRECIST, mit messbarer oder nicht messbarer Erkrankung. Für Teil B: Zur Tumorbildgebung, bewertet durch RECIST v1.1 und iRECIST, mit mindestens einer messbaren Krankheit.
6. Lebenserwartung ≥ 3 Monate.
7. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-1 für Teil A und Teil B.

8. Angemessene Endorgan- und hämatopoetische Funktion, definiert auf der Grundlage der folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung [Tag 1] erhalten wurden):

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5×109/L (1500/μL), ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors (G-CSF). Beachten Sie, dass G-CSF bis 14 Tage vor Zyklus 1 Tag 1 (C1D1) verabreicht werden kann.
   2. Thrombozytenzahl ≥ 90×109/L (90.000/μL) ohne Transfusion innerhalb von 14 Tagen vor C1D1.
   3. Hämoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dl). Beachten Sie, dass Patienten bis 14 Tage vor C1D1 möglicherweise eine Transfusion erhalten oder eine erythropoetische Behandlung erhalten, um dieses Kriterium zu erfüllen.
   4. Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min.
   5. Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x die Obergrenze des Normalwerts (ULN) mit oder ohne primäre oder metastasierte Lebertumorläsionen.
   6. Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 x ULN.
   7. Für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: International Normalized Ratio (INR), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN.
   8. Für Patienten, die Warfarin erhalten: INR ≤ 3,0 x ULN und keine Blutung innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1. Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, müssen mindestens 14 Tage vor Tag 1 eine stabile Dosis erhalten. Bei Patienten, die Heparin mit niedrigem Molekulargewicht erhalten, gilt dies erlaubt.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit leptomeningealen (LMD) Metastasen oder Patienten mit neuen und/oder fortschreitenden Hirnmetastasen zum Zeitpunkt des Studieneintritts. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn nach der auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Behandlung (Strahlentherapie und/oder Operation) mindestens 4 Wochen lang keine Anzeichen einer Progression vorliegen, wie durch klinische Untersuchung und Bildgebung des Gehirns (MRT oder CT) festgestellt wird. während des Screening-Zeitraums.
2. Anamnese einer anderen primären malignen Erkrankung als der untersuchten Krankheiten, die sich nicht mehr als drei (3) Jahre vor Tag 1 in Remission befand. Zu den Ausnahmen, die keine 3-Jahres-Remission erfordern, gehören: angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, Zervixkarzinom in situ bei einer Biopsie oder einer Plattenepithelläsion im Papanicolaou (PAP)-Abstrich, bei In-situ-Prostatakrebs (ohne Anzeichen einer aktiven Erkrankung für zwei [2] Jahre vor Tag 1) oder bei reseziertem Melanom in situ und radikal reseziertem papillärem Schilddrüsenkarzinom.
3. Fortbestehen von unerwünschten Ereignissen (UE) aus einer früheren Krebstherapie, die nicht auf Grad 1 abgeklungen sind (mit Ausnahme von Alopezie und Hypothyreose), oder in der Vorgeschichte von immunvermittelten unerwünschten Ereignissen (irAE) ≥ 3. Grades, Pneumonitis ≥ 2. Grades, Hypophysitis oder Enzephalitis im Zusammenhang mit einer Immuntherapie oder einer anderen arzneimittelbedingten ZNS-Toxizität Grad ≥ 3.

4. Aktive systemische Autoimmunerkrankung oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die rezidivieren kann (z. B. systemischer Lupus erythematodes [SLE], rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung [IBD], Autoimmunerkrankung der Schilddrüse*, Multiple Sklerose, Vaskulitis, Glomerulitis, Ekzeme, Psoriasis usw .).

   *Beachten Sie, dass eine primäre oder sekundäre Hypothyreose, die mit einer Hormonersatztherapie gut kontrolliert werden kann, zulässig ist.

5. Schweres Trauma oder größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 oder erwartete größere Operation während der Studienteilnahme.
6. Schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.

7. Vorgeschichte und/oder Vorliegen eines der folgenden kardiovaskulären und zerebrovaskulären Ereignisse oder Erkrankungen:

   1. Vorgeschichte eines Myokardinfarkts, einer instabilen oder schweren Angina pectoris oder eines arteriellen thrombotischen Ereignisses (z. B. zerebrovaskuläre Attacke [CVA] oder transitorische ischämische Attacke [TIA]) innerhalb von 12 Monaten vor Tag 1.
   2. Signifikante Anomalien beim EKG-Screening, einschließlich korrigiertem QT-Intervall (QTc-Intervall) > 470 ms (Durchschnitt von Dreifachmessungen, korrigiert um die Herzfrequenz unter Verwendung der Formel von Fridericia), atrioventrikulärer (AV) Block zweiten Grades (Mobitz-Typ II) oder dritten Grades, oder andere klinisch signifikante (nach Ansicht des Prüfarztes) Arrhythmie.
   3. Derzeitige kongestive Herzinsuffizienz (CHF) im Stadium II–IV der New York Heart Association (NYHA).

   4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %.

      • Beachten Sie, dass die LVEF-Beurteilung mittels Echokardiogramm (ECHO)-Scan, der im Rahmen der regulären Pflege des Patienten innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening-Besuch durchgeführt wird, zur Bestätigung der Eignung herangezogen werden kann.

   5. Andere klinisch bedeutsame (nach Ansicht des Prüfarztes) Herzerkrankungen (z. B. Herzklappenerkrankungen, Kardiomegalie, ventrikuläre Hypertrophie, Kardiomyopathie, Myokarditis usw.).
   6. Unkontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck [SBP] ≥ 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck (DBP) ≥ 100 mmHg beim Screening), trotz angemessener blutdrucksenkender Therapie oder schlechter Compliance mit einem blutdrucksenkenden Regime.
8. Aktive oder kürzlich aufgetretene (letzte 6 Monate) Blutungsstörung, einschließlich gastrointestinaler (GI) Blutungen, nachgewiesen durch Hämatemesis, signifikante Hämoptyse oder Meläna innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1.
9. Unkontrollierter Diabetes.
10. Chronisch schwere Lebererkrankung oder Child-Pugh B- oder C-Leberzirrhose.
11. Vorgeschichte von Alkoholismus oder Drogenmissbrauch im letzten Jahr.