PTT-936 sozinho ou em combinação em pacientes com tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos

Critério de inclusão:

1. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) assinado voluntariamente.
2. Capacidade e vontade de aderir a todos os procedimentos do estudo.
3. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do TCLE.
4. Tumor sólido metastático ou irressecável localmente avançado confirmado por histologia ou citologia
5. Para a Parte A: Em imagens de tumor, conforme avaliado por RECIST v1.1 e iRECIST, com doença mensurável ou não mensurável. Para a Parte B: Em imagens de tumor, conforme avaliado por RECIST v1.1 e iRECIST, com pelo menos uma doença mensurável.
6. Expectativa de vida ≥ 3 meses.
7. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-1 para Parte A e Parte B.

8. Função hematopoiética e de órgão-alvo adequada, definida com base nos seguintes resultados laboratoriais obtidos nos 7 dias anteriores à primeira dose do tratamento do estudo [Dia 1]):

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5×109/L (1500/μL), sem suporte de fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF). Observe que o G-CSF pode ser administrado até 14 dias antes do Ciclo 1, Dia 1 (C1D1).
   2. Contagem de plaquetas ≥ 90×109/L (90.000/μL) sem transfusão nos 14 dias anteriores a C1D1.
   3. Hemoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL). Observe que os pacientes podem receber transfusão ou tratamento eritropoiético para atender a este critério até 14 dias antes do C1D1.
   4. Depuração de creatinina ≥ 60 mL/min.
   5. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 x o limite superior do normal (LSN) com ou sem lesões tumorais hepáticas primárias ou metastáticas.
   6. Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 x LSN.
   7. Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: Razão Normalizada Internacional (INR), tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) e tempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 x LSN.
   8. Para pacientes recebendo varfarina: INR ≤ 3,0 x LSN e sem sangramento nos 14 dias anteriores ao Dia 1. Os pacientes que recebem anticoagulação terapêutica devem receber uma dose estável por no mínimo 14 dias antes do Dia 1. Pacientes em uso de heparina de baixo peso molecular serão permitido.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com metástases leptomeníngeas (LMD) ou pacientes com metástases cerebrais novas e/ou progressivas no momento da entrada no estudo. Pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se não houver evidência de progressão por pelo menos 4 semanas após tratamento direcionado ao sistema nervoso central (SNC) (radioterapia e/ou cirurgia), conforme verificado por exame clínico e imagens cerebrais (ressonância magnética ou tomografia computadorizada) durante o período de triagem.
2. História de malignidade primária diferente das doenças em estudo, sem remissão superior a três (3) anos antes do Dia 1. As exceções que não requerem uma remissão de 3 anos incluem: câncer de pele não melanoma tratado adequadamente, carcinoma cervical in situ na biópsia ou lesão intraepitelial escamosa no esfregaço de Papanicolaou (PAP), câncer de próstata in situ (sem evidência de doença ativa por dois [2] anos antes do Dia 1) ou melanoma ressecado in situ e carcinoma papilífero de tireoide radicalmente ressecado.
3. Persistência de eventos adversos (EAs) de terapia anticâncer anterior que não foram resolvidos para grau 1 (exceto para alopecia e hipotireoidismo), ou qualquer história de eventos adversos imunorelacionados (irAEs) de grau ≥ 3, pneumonite de grau ≥ 2, hipofisite ou encefalite relacionada à imunoterapia, ou outra toxicidade do SNC relacionada ao medicamento de Grau ≥ 3.

4. Doença autoimune sistêmica ativa ou história de distúrbio autoimune que pode recidivar (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico [LES], artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal [DII], distúrbio autoimune da tireoide*, esclerose múltipla, vasculite, glomerulite, eczema, psoríase, etc. .).

   *Observe que é permitido hipotireoidismo primário ou secundário, bem controlado com terapia de reposição hormonal.

5. Trauma grave ou cirurgia de grande porte nas 4 semanas anteriores ao Dia 1 ou cirurgia de grande porte prevista durante a participação no estudo.
6. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.

7. História e/ou presença de qualquer um dos seguintes eventos ou condições cardiovasculares e cerebrovasculares:

   1. História de infarto do miocárdio, angina instável ou grave ou evento trombótico arterial (como ataque cerebrovascular [AVC] ou ataque isquêmico transitório [AIT]) nos 12 meses anteriores ao Dia 1.
   2. Anormalidades significativas na triagem de ECG, incluindo intervalo QT corrigido (intervalo QTc) > 470 mseg (média de medições em triplicado, corrigidas para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia), bloqueio atrioventricular (AV) de segundo grau (Mobitz tipo II) ou terceiro grau, ou outra arritmia clinicamente significativa (na opinião do investigador).
   3. Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) estágio II-IV atual da New York Heart Association (NYHA).

   4. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50%.

      • Observe que a avaliação da FEVE por ecocardiograma (ECO) realizada como parte do atendimento regular do paciente dentro de 4 semanas antes da visita de triagem pode ser usada para confirmação de elegibilidade.

   5. Outras doenças cardíacas clinicamente significativas (na opinião do investigador) (por exemplo, doença valvular, cardiomegalia, hipertrofia ventricular, cardiomiopatia, miocardite, etc.).
   6. Hipertensão não controlada (definida como pressão arterial sistólica [PAS] ≥ 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 100 mmHg na triagem), apesar da terapia anti-hipertensiva apropriada, ou má adesão a um regime anti-hipertensivo.
8. Distúrbio hemorrágico ativo ou recente (últimos 6 meses), incluindo sangramento gastrointestinal (GI), evidenciado por hematêmese, hemoptise significativa ou melena nos 6 meses anteriores ao Dia 1.
9. Diabetes não controlado.
10. Doença hepática crônica grave ou cirrose hepática Child-Pugh B ou C.
11. História de alcoolismo ou abuso de drogas no último ano.