PTT-936 alene eller i kombinasjon hos pasienter med lokalt avanserte eller metastatiske solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Frivillig signert informert samtykkeskjema (ICF).
2. Evne og vilje til å følge alle studieprosedyrer.
3. Mannlige eller kvinnelige pasienter ≥ 18 år på tidspunktet for signering av ICF.
4. Lokalt avansert ikke-opererbar eller metastatisk solid tumor bekreftet av histologi eller cytologi
5. For del A: Om tumoravbildning, som vurdert av RECIST v1.1 og iRECIST, med målbar eller ikke-målbar sykdom. For del B: På tumoravbildning, som vurdert av RECIST v1.1 og iRECIST, med minst én målbar sykdom.
6. Forventet levealder ≥ 3 måneder.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS): 0-1 for del A og del B.

8. Tilstrekkelig endeorgan- og hematopoietisk funksjon, definert basert på følgende laboratorieresultater oppnådd innen 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen [dag 1]):

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5×109/L (1500/μL), uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF). Merk at G-CSF kan administreres inntil 14 dager før syklus 1 dag 1 (C1D1).
   2. Blodplateantall ≥ 90×109/L (90 000/μL) uten transfusjon innen 14 dager før C1D1.
   3. Hemoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dL). Merk at pasienter kan få transfusjon eller motta erytropoietisk behandling for å oppfylle dette kriteriet inntil 14 dager før C1D1.
   4. Kreatininclearance ≥ 60 ml/min.
   5. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x øvre normalgrense (ULN) med eller uten primære eller metastatiske levertumorlesjoner.
   6. Totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 x ULN.
   7. For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: International Normalized Ratio (INR), aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) og protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN.
   8. For pasienter som får warfarin: INR ≤ 3,0 x ULN og ingen blødning innen 14 dager før dag 1. Pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon må ha en stabil dose i minimum 14 dager før dag 1. Pasienter på lavmolekylært heparin tillatt.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med leptomeningeale (LMD) metastaser eller pasienter med nye og/eller progressive hjernemetastaser på tidspunktet for studiestart. Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert hvis det ikke er tegn på progresjon i minst 4 uker etter sentralnervesystem (CNS)-rettet behandling (strålebehandling og/eller kirurgi), som konstatert ved klinisk undersøkelse og hjerneavbildning (MRI eller CT) i visningsperioden.
2. Anamnese med annen primær malignitet enn sykdommene som studeres, ikke i remisjon mer enn tre (3) år før dag 1. Unntak som ikke krever 3-års remisjon inkluderer: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, cervical carcinoma in situ på biopsi eller squamous intraepitelial lesjon på Papanicolaou (PAP) utstryk, in situ prostatakreft (uten tegn på aktiv sykdom i to [2] år før dag 1), eller resekert melanom in situ og radikalt resekert papillært skjoldbruskkarsinom.
3. Vedvarende bivirkninger (AE) fra tidligere anti-kreftbehandling som ikke har gått over til grad 1 (bortsett fra alopecia og hypotyreose), eller noen historie med grad ≥ 3 immunrelaterte bivirkninger (irAEs), grad ≥ 2 pneumonitt, hypofysitt eller encefalitt relatert til immunterapi, eller annen grad ≥ 3 legemiddelrelatert CNS-toksisitet.

4. Aktiv systemisk autoimmun sykdom eller en historie med autoimmun lidelse som kan komme tilbake (f.eks. systemisk lupus erythematosus [SLE], revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom [IBD], autoimmun skjoldbruskkjertelsykdom*, multippel sklerose, vaskulitt, glomerulitt, eksem, etc. .).

   *Merk at primær eller sekundær hypotyreose, godt kontrollert med hormonbehandling er tillatt.

5. Store traumer eller større operasjoner innen 4 uker før dag 1 eller forventet større operasjon under studiedeltakelsen.
6. Alvorlig uhelende sår, sår eller benbrudd.

7. Historie om og/eller tilstedeværelse av noen av følgende kardiovaskulære og cerebrovaskulære hendelser eller tilstander:

   1. Anamnese med hjerteinfarkt, ustabil eller alvorlig angina eller arteriell trombotisk hendelse (som cerebrovaskulært angrep [CVA] eller forbigående iskemisk angrep [TIA]) innen 12 måneder før dag 1.
   2. Signifikante abnormiteter ved screening av EKG, inkludert korrigert QT-intervall (QTc-intervall) > 470 msek (gjennomsnitt av tredobbelte målinger, korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel), andregrads (Mobitz type II) eller tredjegrads atrioventrikulær (AV) blokkering, eller annen klinisk signifikant (etter etterforskerens mening) arytmi.
   3. Nåværende New York Heart Association (NYHA) stadium II-IV kongestiv hjertesvikt (CHF).

   4. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 %.

      • Vær oppmerksom på at LVEF-vurdering ved hjelp av ekkokardiogram (ECHO)-skanning utført som en del av pasientens vanlige behandling innen 4 uker før screeningbesøket kan brukes for å bekrefte kvalifisering.

   5. Andre klinisk signifikante (etter etterforskerens mening) hjertesykdommer (f.eks. klaffesykdom, kardiomegali, ventrikkelhypertrofi, kardiomyopati, myokarditt, etc.).
   6. Ukontrollert hypertensjon (definert som et systolisk blodtrykk [SBP] ≥ 150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk (DBP) ≥ 100 mmHg ved screening), til tross for passende antihypertensiv terapi, eller dårlig overholdelse av et antihypertensivt regime.
8. Aktiv eller nylig (siste 6 måneder) blødningsforstyrrelse, inkludert gastrointestinal (GI) blødning, som påvist ved hematemese, signifikant hemoptyse eller melena innen 6 måneder før dag 1.
9. Ukontrollert diabetes.
10. Kronisk alvorlig leversykdom eller Child-Pugh B eller C levercirrhose.
11. Historie om alkoholisme eller narkotikamisbruk i løpet av det siste året.