PTT-936 alene eller i kombination hos patienter med lokalt avancerede eller metastatiske solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt underskrevet informeret samtykkeformular (ICF).
2. Evne og vilje til at overholde alle studieprocedurer.
3. Mandlige eller kvindelige patienter ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelse af ICF.
4. Lokalt fremskreden inoperabel eller metastatisk solid tumor bekræftet af histologi eller cytologi
5. For del A: Om tumorbilleddannelse, som vurderet af RECIST v1.1 og iRECIST, med målbar eller ikke-målbar sygdom. For del B: Om tumorbilleddannelse, som vurderet af RECIST v1.1 og iRECIST, med mindst én målbar sygdom.
6. Forventet levetid ≥ 3 måneder.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS): 0-1 for del A og del B.

8. Tilstrækkelig end-organ og hæmatopoietisk funktion, defineret baseret på følgende laboratorieresultater opnået inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandling [dag 1]):

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5×109/L (1500/μL), uden understøttelse af granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF). Bemærk, at G-CSF kan administreres indtil 14 dage før cyklus 1 dag 1 (C1D1).
   2. Blodpladetal ≥ 90×109/L (90.000/μL) uden transfusion inden for 14 dage før C1D1.
   3. Hæmoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dL). Bemærk, at patienter kan få transfusion eller modtage erytropoietisk behandling for at opfylde dette kriterium indtil 14 dage før C1D1.
   4. Kreatininclearance ≥ 60 ml/min.
   5. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x den øvre normalgrænse (ULN) med eller uden primære eller metastatiske levertumorlæsioner.
   6. Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 x ULN.
   7. For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: International Normalized Ratio (INR), aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) og protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN.
   8. For patienter, der får warfarin: INR ≤ 3,0 x ULN og ingen blødning inden for 14 dage før dag 1. Patienter, der får terapeutisk antikoagulering, skal have en stabil dosis i minimum 14 dage før dag 1. Patienter på lavmolekylært heparin vil være tilladt.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med leptomeningeale (LMD) metastaser eller patienter med nye og/eller progressive hjernemetastaser på tidspunktet for studiestart. Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis der ikke er tegn på progression i mindst 4 uger efter centralnervesystemet (CNS)-styret behandling (strålebehandling og/eller kirurgi), som konstateret ved klinisk undersøgelse og hjernebilleddannelse (MRI eller CT) i screeningsperioden.
2. Anamnese med anden primær malignitet end de sygdomme, der er undersøgt, ikke i remission mere end tre (3) år før dag 1. Undtagelser, der ikke kræver en 3-årig remission, omfatter: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, cervikal carcinom in situ på biopsi eller pladeepitellæsion på Papanicolaou (PAP) udstrygning, in situ prostatacancer (uden tegn på aktiv sygdom i to [2] år før dag 1), eller resekeret melanom in situ og radikalt resekeret papillært thyroideacarcinom.
3. Vedvarende bivirkninger (AE'er) fra tidligere anti-cancerbehandling, som ikke er gået over til grad 1 (bortset fra alopeci og hypothyroidisme), eller nogen historie med grad ≥ 3 immunrelaterede bivirkninger (irAEs), grad ≥ 2 pneumonitis, hypofysitis eller encephalitis relateret til immunterapi eller anden grad ≥ 3 lægemiddelrelateret CNS-toksicitet.

4. Aktiv systemisk autoimmun sygdom eller en historie med autoimmun sygdom, der kan recidiverende (f.eks. systemisk lupus erythematosus [SLE], reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom [IBD], autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom*, multipel sklerose, vaskulitis, glomerulitis, eksem, psoriasis osv. .).

   *Bemærk, at primær eller sekundær hypothyroidisme, velkontrolleret med hormonsubstitutionsterapi, er tilladt.

5. Større traume eller større operation inden for 4 uger før dag 1 eller forventet større operation under undersøgelsesdeltagelsen.
6. Alvorligt uhelende sår, mavesår eller knoglebrud.

7. Anamnese med og/eller tilstedeværelse af nogen af ​​følgende kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser eller tilstande:

   1. Anamnese med myokardieinfarkt, ustabil eller svær angina eller arteriel trombotisk hændelse (såsom cerebrovaskulært anfald [CVA] eller forbigående iskæmisk anfald [TIA]) inden for 12 måneder før dag 1.
   2. Signifikante abnormiteter ved screening af EKG, inklusive korrigeret QT-interval (QTc-interval) > 470 msek (gennemsnit af tredobbelte målinger, korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel), anden grad (Mobitz type II) eller tredje grads atrioventrikulær (AV) blokering, eller anden klinisk signifikant (efter investigators mening) arytmi.
   3. Nuværende New York Heart Association (NYHA) stadium II-IV kongestiv hjertesvigt (CHF).

   4. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %.

      • Bemærk, at LVEF-vurdering ved hjælp af ekkokardiogram (ECHO)-skanning udført som en del af patientens almindelige pleje inden for 4 uger før screeningsbesøget kan bruges til bekræftelse af berettigelse.

   5. Andre klinisk signifikante (efter investigators mening) hjertesygdomme (f.eks. klapsygdom, kardiomegali, ventrikulær hypertrofi, kardiomyopati, myocarditis osv.).
   6. Ukontrolleret hypertension (defineret som et systolisk blodtryk [SBP] ≥ 150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk (DBP) ≥ 100 mmHg ved screening), på trods af passende antihypertensiv behandling eller dårlig overensstemmelse med et antihypertensivt regime.
8. Aktiv eller nylig (sidste 6 måneder) blødningsforstyrrelse, inklusive gastrointestinal (GI) blødning, som påvist ved hæmatemese, signifikant hæmoptyse eller melena inden for 6 måneder før dag 1.
9. Ukontrolleret diabetes.
10. Kronisk alvorlig leversygdom eller Child-Pugh B eller C levercirrhose.
11. Historie med alkoholisme eller stofmisbrug inden for det seneste år.