PTT-936, samodzielnie lub w skojarzeniu, u pacjentów z guzami litymi miejscowo zaawansowanymi lub z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

1. Dobrowolnie podpisany formularz świadomej zgody (ICF).
2. Zdolność i chęć przestrzegania wszystkich procedur badawczych.
3. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat w momencie podpisania ICF.
4. Miejscowo zaawansowany, nieresekcyjny lub przerzutowy guz lity potwierdzony badaniem histologicznym lub cytologicznym
5. Część A: O obrazowaniu nowotworu, zgodnie z oceną RECIST v1.1 i iRECIST, z chorobą mierzalną lub niemierzalną. Dla Części B: O obrazowaniu nowotworu, zgodnie z oceną RECIST v1.1 i iRECIST, z co najmniej jedną mierzalną chorobą.
6. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące.
7. Stan wydajności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-1 dla Części A i Części B.

8. Odpowiednia czynność narządów końcowych i układu krwiotwórczego, określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku [Dzień 1]):

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5×109/l (1500/µl), bez wsparcia czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF). Należy pamiętać, że G-CSF można podawać do 14 dni przed dniem 1 cyklu 1 (C1D1).
   2. Liczba płytek krwi ≥ 90×109/l (90 000/µl) bez transfuzji w ciągu 14 dni przed C1D1.
   3. Hemoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL). Należy pamiętać, że pacjenci mogą otrzymać transfuzję lub leczenie erytropoetyczne, aby spełnić to kryterium do 14 dni przed C1D1.
   4. Klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min.
   5. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 x górna granica normy (GGN) z lub bez pierwotnych lub przerzutowych zmian nowotworowych wątroby.
   6. Całkowita bilirubina (TBIL) ≤ 1,5 x GGN.
   7. W przypadku pacjentów nieotrzymujących terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) i czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 x GGN.
   8. W przypadku pacjentów otrzymujących warfarynę: INR ≤ 3,0 x GGN i brak krwawień w ciągu 14 dni przed 1. dniem. Pacjenci otrzymujący terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe muszą przyjmować stałą dawkę przez co najmniej 14 dni przed 1. dniem. Pacjenci przyjmujący heparynę drobnocząsteczkową będą dozwolony.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych (LMD) lub pacjenci z nowymi i (lub) postępującymi przerzutami do mózgu w momencie włączenia do badania. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli nie ma dowodów na progresję przez co najmniej 4 tygodnie po leczeniu ukierunkowanym na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) (radioterapii i/lub operacji), jak stwierdzono w badaniu klinicznym i obrazowaniu mózgu (MRI lub CT). w okresie przesiewowym.
2. Historia pierwotnego nowotworu złośliwego innego niż badane choroby, w stanie remisji dłuższej niż trzy (3) lata przed dniem 1. Wyjątki, które nie wymagają 3-letniej remisji obejmują: odpowiednio leczony rak skóry niebędący czerniakiem, rak szyjki macicy in situ biopsja lub śródnabłonkowa zmiana płaskonabłonkowa w rozmazie Papanicolaou (PAP), rak prostaty in situ (bez dowodów aktywnej choroby przez dwa [2] lata przed dniem 1) lub wycięty czerniak in situ i radykalnie wycięty rak brodawkowaty tarczycy.
3. Utrzymywanie się zdarzeń niepożądanych (AE) związanych z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, które nie ustąpiły do ​​stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia i niedoczynności tarczycy) lub jakiekolwiek zdarzenia niepożądane pochodzenia immunologicznego (irAE) stopnia ≥ 3. w wywiadzie, zapalenie płuc stopnia ≥ 2., zapalenie przysadki mózgowej lub zapalenie mózgu związane z immunoterapią lub inne działanie toksyczne na OUN stopnia ≥ 3.

4. Aktywna układowa choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, która może nawrócić (np. toczeń rumieniowaty układowy [SLE], reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit [IBD], autoimmunologiczna choroba tarczycy*, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń, zapalenie kłębuszków nerkowych, egzema, łuszczyca itp. .).

   * Należy pamiętać, że dozwolona jest pierwotna lub wtórna niedoczynność tarczycy, dobrze kontrolowana hormonalną terapią zastępczą.

5. Poważny uraz lub poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed pierwszym dniem lub przewidywana poważna operacja w trakcie udziału w badaniu.
6. Poważna, niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości.

7. Historia i (lub) obecność któregokolwiek z następujących zdarzeń lub stanów sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych:

   1. Zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, niestabilna lub ciężka dławica piersiowa lub tętnicze zdarzenie zakrzepowe (takie jak atak mózgowo-naczyniowy [CVA] lub przejściowy atak niedokrwienny [TIA]) w ciągu 12 miesięcy poprzedzających dzień 1.
   2. istotne nieprawidłowości w badaniu przesiewowym EKG, w tym skorygowany odstęp QT (odstęp QTc) > 470 ms (średnia z trzech powtórzeń pomiarów, skorygowana o częstość akcji serca według wzoru Fridericii), blok przedsionkowo-komorowy II stopnia (Mobitz typu II) lub blok przedsionkowo-komorowy III stopnia, lub inna klinicznie istotna (w opinii Badacza) arytmia.
   3. Obecna zastoinowa niewydolność serca (CHF) w stadium II–IV według New York Heart Association (NYHA).

   4. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%.

      • Należy pamiętać, że ocena LVEF za pomocą echokardiogramu (ECHO) przeprowadzona w ramach regularnej opieki nad pacjentem w ciągu 4 tygodni przed wizytą przesiewową może zostać wykorzystana w celu potwierdzenia kwalifikowalności.

   5. Inne klinicznie istotne (w opinii Badacza) choroby serca (np. choroba zastawek, kardiomegalia, przerost komór, kardiomiopatia, zapalenie mięśnia sercowego itp.).
   6. Niekontrolowane nadciśnienie (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi [SBP] ≥ 150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) ≥ 100 mmHg w badaniu przesiewowym), pomimo odpowiedniego leczenia przeciwnadciśnieniowego lub złego przestrzegania schematu leczenia przeciwnadciśnieniowego.
8. Aktywne lub niedawne (ostatnie 6 miesięcy) zaburzenie krzepnięcia, w tym krwawienie z przewodu pokarmowego, potwierdzone krwawymi wymiotami, znacznym krwiopluciem lub smolistymi stolcami w ciągu 6 miesięcy poprzedzających dzień 1.
9. Niekontrolowana cukrzyca.
10. Przewlekła ciężka choroba wątroby lub marskość wątroby typu B lub C w skali Child-Pugh.
11. Historia alkoholizmu lub nadużywania narkotyków w ciągu ostatniego roku.