PTT-936 Da solo o in combinazione in pazienti con tumori solidi localmente avanzati o metastatici

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato (ICF) firmato volontariamente.
2. Capacità e volontà di aderire a tutte le procedure di studio.
3. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni al momento della firma dell'ICF.
4. Tumore solido localmente avanzato non resecabile o metastatico confermato da istologia o citologia
5. Per la Parte A: sull'imaging del tumore, valutato da RECIST v1.1 e iRECIST, con malattia misurabile o non misurabile. Per la Parte B: sull'imaging del tumore, valutato da RECIST v1.1 e iRECIST, con almeno una malattia misurabile.
6. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.
7. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-1 per la Parte A e la Parte B.

8. Adeguata funzione degli organi terminali e ematopoietica, definita sulla base dei seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio [Giorno 1]):

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×109/L (1500/μL), senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF). Si noti che il G-CSF può essere somministrato fino a 14 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1 (C1D1).
   2. Conta piastrinica ≥ 90×109/L (90.000/μL) senza trasfusione nei 14 giorni precedenti C1D1.
   3. Emoglobina ≥ 90 g/l (9 g/dl). Si noti che i pazienti possono essere trasfusi o ricevere un trattamento eritropoietico per soddisfare questo criterio fino a 14 giorni prima di C1D1.
   4. Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min.
   5. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN) con o senza lesioni tumorali epatiche primarie o metastatiche.
   6. Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 x ULN.
   7. Per i pazienti che non ricevono terapia anticoagulante: rapporto internazionale normalizzato (INR), tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN.
   8. Per i pazienti in terapia con warfarin: INR ≤ 3,0 x ULN e nessun sanguinamento nei 14 giorni precedenti il ​​Giorno 1. I pazienti in terapia anticoagulante terapeutica devono assumere una dose stabile per un minimo di 14 giorni prima del Giorno 1. I pazienti in terapia con eparina a basso peso molecolare saranno trattati con consentito.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con metastasi leptomeningee (LMD) o pazienti con metastasi cerebrali nuove e/o progressive al momento dell'arruolamento nello studio. I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se non vi è evidenza di progressione per almeno 4 settimane dopo il trattamento diretto al sistema nervoso centrale (SNC) (radioterapia e/o chirurgia), come accertato mediante esame clinico e imaging cerebrale (MRI o TC). durante il periodo di screening.
2. Anamnesi di tumore maligno primario diverso dalle malattie in studio, non in remissione da più di tre (3) anni prima del Giorno 1. Le eccezioni che non richiedono una remissione di 3 anni includono: cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ su biopsia o lesione intraepiteliale squamosa allo striscio di Papanicolaou (PAP), cancro della prostata in situ (senza evidenza di malattia attiva per due [2] anni prima del giorno 1), o melanoma in situ resecato e carcinoma papillare della tiroide resecato radicalmente.
3. Persistenza di eventi avversi (EA) derivanti da precedenti terapie antitumorali che non si sono risolti al Grado 1 (ad eccezione di alopecia e ipotiroidismo) o qualsiasi storia di eventi avversi immuno-correlati di Grado ≥ 3 (irAE), polmonite di Grado ≥ 2, ipofisite o encefalite correlata all'immunoterapia, o altra tossicità a livello del SNC correlata al farmaco di Grado ≥ 3.

4. Malattia autoimmune sistemica attiva o storia di malattia autoimmune che può recidivare (ad es. lupus eritematoso sistemico [LES], artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale [IBD], malattia autoimmune della tiroide*, sclerosi multipla, vasculite, glomerulite, eczema, psoriasi, ecc. .).

   *Si noti che è consentito l'ipotiroidismo primario o secondario, ben controllato con la terapia ormonale sostitutiva.

5. Trauma maggiore o intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane precedenti il ​​Giorno 1 o intervento chirurgico maggiore previsto durante la partecipazione allo studio.
6. Ferita grave non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea.

7. Storia e/o presenza di uno qualsiasi dei seguenti eventi o condizioni cardiovascolari e cerebrovascolari:

   1. Storia di infarto miocardico, angina instabile o grave o evento trombotico arterioso (come attacco cerebrovascolare [CVA] o attacco ischemico transitorio [TIA]) nei 12 mesi precedenti il ​​giorno 1.
   2. Anomalie significative allo screening dell'ECG, incluso intervallo QT corretto (intervallo QTc) > 470 msec (media delle misurazioni triplicate, corrette per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia), blocco atrioventricolare (AV) di secondo grado (Mobitz tipo II) o terzo grado, o altra aritmia clinicamente significativa (a giudizio dello sperimentatore).
   3. Attuale insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di stadio II-IV della New York Heart Association (NYHA).

   4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%.

      • Si noti che la valutazione della LVEF mediante scansione ecocardiografica (ECHO) eseguita come parte delle cure regolari del paziente entro 4 settimane prima della visita di screening può essere utilizzata per confermare l'idoneità.

   5. Altre malattie cardiache clinicamente significative (a giudizio dello sperimentatore) (ad esempio malattia valvolare, cardiomegalia, ipertrofia ventricolare, cardiomiopatia, miocardite, ecc.).
   6. Ipertensione non controllata (definita come pressione arteriosa sistolica [SBP] ≥ 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥ 100 mmHg allo screening), nonostante un'appropriata terapia antipertensiva, o scarsa compliance con un regime antipertensivo.
8. Disturbo emorragico attivo o recente (ultimi 6 mesi), incluso sanguinamento gastrointestinale (GI), come evidenziato da ematemesi, emottisi significativa o melena entro 6 mesi prima del giorno 1.
9. Diabete non controllato.
10. Malattia epatica cronica grave o cirrosi epatica Child-Pugh B o C.
11. Storia di alcolismo o abuso di droghe nell'ultimo anno.