Essai NEOadjuvant Abemaciclib et GIredestrant chez des patientes atteintes d'un cancer du sein précoce ER-positif et HER2-négatif (Neo-AGILE)

Critère d'intégration:

1. Patientes désireuses et capables de donner leur consentement éclairé écrit ;
2. Femmes ≥18 ans ;

3. Femmes ménopausées, telles que définies par au moins un des critères suivants :

   • ≥ 12 mois d'aménorrhée sans autre cause médicale, plus des taux d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et d'œstradiol plasmatique dans les limites postménopausiques selon l'évaluation du laboratoire local, en l'absence de pilule contraceptive orale, de traitement hormonal substitutif ou d'agoniste ou d'antagoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines . Cependant, en l’absence d’aménorrhée depuis 12 mois, une seule mesure de FSH est insuffisante ;
   • Ovariectomie bilatérale documentée (≥ 14 jours avant le premier traitement le jour 1 du cycle 1 et récupération de la chirurgie au départ) ;
4. Patients avec cT1c (≥1,0 cm)-cT4a-c BC lors de la présentation ; La tumeur primaire a-c doit avoir un diamètre maximal ≥ 1,0 cm par échographie ;
5. Maladie ER+ confirmée par des tests locaux sur un échantillon de maladie primaire : la tumeur doit être ER ≥ 10 % définie par immunohistochimie (IHC) selon les directives de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) pour les tests des récepteurs hormonaux ;
6. Maladie HER2- confirmée par des tests locaux sur un échantillon de maladie primaire : la tumeur doit être HER2- selon les directives ASCO/CAP 2023 pour les tests HER2 ;
7. Les patientes atteintes d'un cancer du sein multifocal ou multicentrique avec au moins une lésion tumorale ≥ 1,0 cm dans le diamètre le plus long par échographie (lésion de référence) sont également éligibles si les deux plus grandes lésions tumorales ont été confirmées histologiquement lors de l'évaluation clinique et répondent aux critères pathologiques de positivité ER. et négativité HER2.
8. Aucun traitement antérieur de la maladie par chimiothérapie, hormonothérapie, chirurgie ou radiothérapie ;
9. Patients jugés appropriés pour un traitement endocrinien selon le jugement du médecin ;
10. Score Ki67 ≥ 10 % analysé localement et confirmé centralement. Ki67 sera analysé localement au moment de l'inclusion. Les patients avec un Ki67 basal ≥ 20 % seront évalués localement et centralement confirmés rétrospectivement et les patients avec 10 à 19 % seront évalués de manière centralisée avant l'inclusion.
11. Patientes atteintes d'un cancer du sein éligibles à une chirurgie primaire ;
12. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 ;

13. Moelle osseuse et coagulation adéquates et fonction organique adéquate définie comme suit :

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L ;
    • Nombre de plaquettes ≥100x 109/L ;
    • Hémoglobine ≥9 g/dL (90 g/L) ;
    • Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine estimée ≥ 60 ml/min telle que calculée à l'aide de la méthode standard de l'établissement ;
    • Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LSN (Patients atteints du syndrome de Gilbert avec une bilirubine totale ≤ 2,0 fois la LSN et une bilirubine directe dans les limites normales pourraient être incluses) ;
    • AST et/ou ALT ≤3 x LSN ;
    • Phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN ;
14. Patients capables d'avaler des médicaments oraux.

Critère d'exclusion:

1. Patients atteints de BC invasive bilatérale ;
2. Patients atteints de BC métastatique (la propagation locale aux ganglions lymphatiques axillaires est autorisée (cN1_cN2a) ;
3. Patients atteints de BC inflammatoire ;
4. Patientes non ménopausées ;
5. Patients ayant déjà reçu un traitement systémique ou local pour la Colombie-Britannique, en particulier des antécédents de traitement antérieur par des inhibiteurs de l'aromatase (IA), du tamoxifène, un régulateur abaisseur sélectif des récepteurs des œstrogènes ou des inhibiteurs des kinases 4 et 6 dépendants des cyclines ;

6. Les participants qui ont une maladie cardiaque active ou des antécédents de dysfonctionnement cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

   • Antécédents (dans les 2 ans suivant le dépistage) ou présence d'une bradycardie idiopathique ou d'une fréquence cardiaque au repos < 50 battements par minute au moment du dépistage
   • Antécédents d'angine de poitrine ou de maladie coronarienne symptomatique dans les 12 mois précédant la randomisation
   • Antécédents documentés d'insuffisance cardiaque congestive (classe III ou IV de la New York Heart Association) ou de cardiomyopathie
   • Intervalle QT corrigé grâce à l'utilisation de la formule de Fridericia > 470 ms pour les femmes > 450 ms pour les hommes sur la base de la valeur moyenne d'ECG en triple, d'antécédents de syndrome du QT long ou court, du syndrome de Brugada ou d'antécédents connus d'allongement de l'intervalle QT corrigé ou de torsades de pointes

   • Présence d'un ECG anormal qui est cliniquement significatif de l'avis de l'investigateur, y compris un bloc de branche gauche complet, un bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré ou une maladie des sinus o Les participants présentant un bloc cardiaque du premier degré peuvent être envisagés pour l'inclusion après consultation avec un cardiologue et la détermination qu'aucun risque cardiaque supplémentaire n'est présent.

     • Les participants portant un stimulateur cardiaque pour traiter des blocs cardiaques plus graves et d'autres arythmies sont autorisés.
     • Les patients ayant des antécédents de fibrillation auriculaire bien contrôlée sont éligibles.
   • Antécédents (dans les 12 mois) ou présence de dysrythmies ventriculaires ou de facteurs de risque de dysrythmies ventriculaires, tels qu'une cardiopathie structurelle importante (par ex. dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche sévère, cardiomyopathie restrictive, cardiomyopathie hypertrophique, cardiomyopathie infiltrante, valvulopathie modérée à sévère) ou antécédents familiaux de syndrome du QT long) o Les anomalies électrolytiques cliniquement significatives (par exemple, hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie) doivent être corrigées avant l'inscription.
7. Patients ayant des antécédents connus de maladie hépatique cliniquement significative correspondant à la classe B ou C de Child-Pugh, y compris l'hépatite ;
8. Patients ayant des antécédents de BC invasif, de carcinome canalaire in situ ou de carcinome lobulaire in situ et autre tumeur maligne dans les 5 ans précédant le dépistage ;
9. Patients ayant des antécédents documentés de diathèse hémorragique, de coagulopathie ou de thromboembolie ;
10. Patients suivant un traitement concomitant par hormonothérapie exogène de la reproduction (par exemple, pilule contraceptive, traitement hormonal substitutif ou acétate de mégestrol) ;
11. Patients présentant une infection bactérienne systémique active (nécessitant des antibiotiques par voie intraveineuse au moment du début du traitement à l'étude), une infection fongique ou une infection virale détectable (telle qu'une positivité connue au virus de l'immunodéficience humaine ou une hépatite B ou C active connue [par exemple, un antigène de surface de l'hépatite B positif) ];
12. Patients présentant des problèmes de santé préexistants graves et/ou incontrôlés qui, de l'avis de l'investigateur, empêcheraient la participation à cette étude, par ex. pneumopathie interstitielle (MPI), dyspnée sévère au repos nécessitant une oxygénothérapie, insuffisance rénale sévère (c.-à-d. clairance de la créatinine estimée <30 ml/min), antécédents de résection chirurgicale majeure impliquant l'estomac ou l'intestin grêle, ou maladie de Crohn ou colite ulcéreuse préexistante ou maladie chronique préexistante entraînant une diarrhée de grade 2 ou plus au départ) ;
13. Patients présentant une allergie ou une hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un de leurs excipients ;
14. Patients ayant des antécédents de non-observance des régimes médicaux ;
15. Patients refusant de réaliser une biopsie liquide et tissulaire ;
16. Les patients ne veulent pas ou ne peuvent pas se conformer au protocole ;
17. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le dépistage ;
18. Femelles enceintes ou allaitantes avant le traitement ;
19. Patients ayant reçu un traitement expérimental dans le cadre d'un essai clinique au cours des 30 derniers jours ou des 5 demi-vies, selon la période la plus longue, avant le début du traitement à l'étude, ou étant actuellement inscrits dans tout autre type de recherche médicale (par exemple : dispositif médical) jugé par le promoteur comme n'étant pas scientifiquement ou médicalement compatible avec cette étude ;
20. Les patients doivent être exclus s'ils ont des antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou un syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.