NEOadjuvant Abemaciclib og GIredestrant trial hos patienter med ER-positiv, HER2-negativ tidlig brystkræft (Neo-AGILE)

Inklusionskriterier:

1. Kvindelige patienter villige og i stand til at give skriftligt informeret samtykke;
2. Kvinder≥18 år;

3. Postmenopausale kvinder, som defineret af mindst et af følgende kriterier:

   • ≥12 måneders amenoré uden en alternativ medicinsk årsag plus follikelstimulerende hormon (FSH) og plasma østradiol niveauer inden for postmenopausalt område ved lokal laboratorievurdering, i fravær af p-piller, hormonsubstitutionsterapi eller gonadotropin-frigivende hormonagonist eller antagonist . Men i fravær af 12 måneders amenoré er en enkelt FSH-måling utilstrækkelig;
   • Dokumenteret bilateral ooforektomi (≥ 14 dage før første behandling på dag 1 i cyklus 1 og genopretning fra operation til baseline);
4. Patienter med cT1c (≥1,0 cm)-cT4a-c BC ved præsentation; a-c primær tumor skal være ≥ 1,0 cm i længste diameter ved ultralyd;
5. Bekræftet ER+ sygdom ved lokal test på primær sygdomsprøve: tumor skal være ER ≥ 10 % defineret af immunhistokemi (IHC) i henhold til American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) retningslinjer for hormonreceptortestning;
6. Bekræftet HER2-sygdom ved lokal test på primær sygdomsprøve: tumor skal være HER2- i henhold til ASCO/CAP 2023-retningslinjer for HER2-testning;
7. Patienter med multifokal eller multicentrisk brystkræft med mindst én tumorlæsion ≥1,0 ​​cm i den længste diameter ved ultralyd (referencelæsion) er også kvalificerede, hvis de to største tumorlæsioner er blevet histologisk bekræftet i den kliniske evaluering og opfylder patologiske kriterier for ER-positivitet og HER2 negativitet.
8. Ingen tidligere behandling af sygdommen med kemoterapi, hormonbehandling, kirurgi eller strålebehandling;
9. Patienter, der anses for passende til endokrin behandling i henhold til lægens vurdering;
10. Ki67 score ≥10% analyseret lokalt og centralt bekræftet. Ki67 vil blive analyseret lokalt på tidspunktet for inklusion. Patienter med basal Ki67≥20% vil blive vurderet lokalt og centralt bekræftet retrospektivt og patienter med 10-19% vil blive vurderet centralt før inklusion.
11. Patienter med brystkræft, der er berettiget til primær kirurgi;
12. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus≤1;

13. Tilstrækkelig knoglemarv og koagulation og tilstrækkelig organfunktion defineret som følger:

    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L;
    • Blodpladeantal ≥100x109/L;
    • Hæmoglobin ≥9 g/dL (90 g/L);
    • Serumkreatinin≤1,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller estimeret kreatininclearance≥60 ml/min som beregnet ved brug af standardmetoden for institutionen;
    • Total serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN (patienter med Gilberts syndrom med en total bilirubin ≤2,0 gange ULN og direkte bilirubin inden for normale grænser kunne inkluderes);
    • AST og/eller ALT ≤3 x ULN;
    • Alkalisk phosphatase ≤2,5 x ULN;
14. Patienter i stand til at sluge oral medicin.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med bilateral invasiv BC;
2. Patienter med metastatisk BC (lokal spredning til aksillære lymfeknuder er tilladt (cN1_cN2a);
3. Patienter med inflammatorisk BC;
4. Ikke postmenopausale patienter;
5. Patienter, der tidligere har modtaget systemisk eller lokal behandling for BC, især tidligere behandling med aromatasehæmmere (AI'er), tamoxifen, selektiv østrogenreceptornedregulator eller cyclinafhængige kinase 4- og 6-hæmmere;

6. Deltagere, der har aktiv hjertesygdom eller historie med hjertedysfunktion, herunder et af følgende:

   • Anamnese (inden for 2 år efter screening) eller tilstedeværelse af idiopatisk bradykardi eller hvilepuls < 50 slag i minuttet ved screening
   • Anamnese med angina pectoris eller symptomatisk koronar hjertesygdom inden for 12 måneder før randomisering
   • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse III eller IV) eller kardiomyopati
   • QT-interval korrigeret ved brug af Fridericias formel >470 ms for kvinder > 450 ms for mænd baseret på middelværdien af ​​tredobbelte EKG'er, historie med langt eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom eller kendt historie med korrigeret QT-intervalforlængelse eller torsades de pointes

   • Tilstedeværelse af et unormalt EKG, der er klinisk signifikant efter investigatorens mening, inklusive komplet venstre grenblok, anden- eller tredjegrads hjerteblok eller sick sinus syndrom o Deltagere med førstegrads hjerteblok kan overvejes til inklusion efter konsultation med en kardiolog og fastslå, at der ikke er yderligere hjerterisici.

     • Deltagere med pacemakere til behandling af mere alvorlige hjerteblokke og andre arytmier er tilladt.
     • Patienter med anamnese med velkontrolleret atrieflimren er kvalificerede.
   • Anamnese (inden for 12 måneder) eller tilstedeværelse af ventrikulære dysrytmier eller risikofaktorer for ventrikulære dysrytmier, såsom signifikant strukturel hjertesygdom (f.eks. svær venstre ventrikulær systolisk dysfunktion, restriktiv kardiomyopati, hypertrofisk kardiomyopati, moderat-til-infiltrativ kardiomyopati, moderat-til-infiltrativ kardiomyopathy) eller familiehistorie med langt QT-syndrom) o Klinisk signifikante elektrolytabnormiteter (f.eks. hypokaliæmi, hypomagnesiæmi, hypocalcæmi) bør korrigeres før tilmelding.
7. Patienter med kendt klinisk signifikant anamnese med leversygdom i overensstemmelse med Child-Pugh klasse B eller C, inklusive hepatitis;
8. Patienter med historie med invasiv BC, duktalt carcinom in situ eller lobulært carcinom in situ og anden malignitet inden for 5 år før screening;
9. Patienter med dokumenteret anamnese med hæmoragisk diatese, koagulopati eller tromboemboli;
10. Patienter i samtidig behandling med eksogen reproduktiv hormonbehandling (f.eks. p-piller, hormonsubstitutionsterapi eller megestrolacetat);
11. Patienter med aktiv systemisk bakteriel infektion (der kræver intravenøs antibiotika på tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling), svampeinfektion eller påviselig virusinfektion (såsom kendt human immundefekt virus positivitet eller med kendt aktiv hepatitis B eller C [f.eks. hepatitis B overfladeantigen positiv ];
12. Patienter med alvorlige og/eller ukontrollerede allerede eksisterende medicinske tilstande, som efter investigators vurdering ville udelukke deltagelse i denne undersøgelse, f.eks. interstitiel lungesygdom (ILD), svær dyspnø i hvile, der kræver iltbehandling, alvorlig nyreinsufficiens (dvs. estimeret kreatininclearance <30 ml/min), større kirurgisk resektion, der involverer maven eller tyndtarmen, eller allerede eksisterende Crohns sygdom eller colitis ulcerosa eller en allerede eksisterende kronisk tilstand, der resulterer i baseline grad 2 eller højere diarré);
13. Patienter med kendt allergi eller overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne eller nogen af ​​deres hjælpestoffer;
14. Patienter med tidligere manglende overholdelse af medicinske regimer;
15. Patienter, der nægter at udføre væske- og vævsbiopsi;
16. Patienter, der ikke vil eller er i stand til at overholde protokollen;
17. Patienter, der har gennemgået en større operation inden for 14 dage før screening;
18. Gravide eller ammende kvinder før behandling;
19. Patienter, der har modtaget en eksperimentel behandling i et klinisk forsøg inden for de sidste 30 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, eller som i øjeblikket er tilmeldt enhver anden form for medicinsk forskning (f.eks. medicinsk udstyr) bedømt af sponsoren ikke at være videnskabeligt eller medicinsk forenelig med denne undersøgelse;
20. Patienter bør udelukkes, hvis de har en kendt historie med at være testet positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS).