Studio NEOadiuvante con abemaciclib e GIredestrant in pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale ER-positivo e HER2-negativo (Neo-AGILE)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di sesso femminile disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto;
2. Donne≥18 anni di età;

3. Donne in postmenopausa, come definite da almeno uno dei seguenti criteri:

   • ≥ 12 mesi di amenorrea senza una causa medica alternativa più ormone follicolo-stimolante (FSH) e livelli plasmatici di estradiolo entro il range postmenopausale mediante valutazione di laboratorio locale, in assenza di pillola contraccettiva orale, terapia ormonale sostitutiva o agonista o antagonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine . Tuttavia, in assenza di 12 mesi di amenorrea, una singola misurazione dell'FSH è insufficiente;
   • Ovariectomia bilaterale documentata (≥ 14 giorni prima del primo trattamento il giorno 1 del ciclo 1 e recupero dall'intervento al basale);
4. Pazienti con cT1c (≥1,0 cm)-cT4a-c BC alla presentazione; il tumore primario a-c deve avere un diametro maggiore ≥ 1,0 cm all'ecografia;
5. Malattia ER+ confermata mediante test locale su campione della malattia primaria: il tumore deve essere ER ≥ 10% definito mediante immunoistochimica (IHC) secondo le linee guida dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) per i test sui recettori ormonali;
6. Malattia HER2- confermata mediante test locale su campione della malattia primaria: il tumore deve essere HER2- secondo le linee guida ASCO/CAP 2023 per il test HER2;
7. Sono ammissibili anche le pazienti con carcinoma mammario multifocale o multicentrico con almeno una lesione tumorale ≥ 1,0 cm nel diametro più lungo mediante ecografia (lesione di riferimento) se le due lesioni tumorali più grandi sono state confermate istologicamente nella valutazione clinica e soddisfano i criteri patologici per la positività ER e negatività HER2.
8. Nessun precedente trattamento della malattia mediante chemioterapia, terapia ormonale, chirurgia o radioterapia;
9. Pazienti considerati idonei alla terapia endocrina secondo il giudizio del medico;
10. Punteggio Ki67 ≥10% analizzato localmente e confermato a livello centrale. Il Ki67 verrà analizzato localmente al momento dell'inclusione. I pazienti con Ki67 basale ≥ 20% saranno valutati localmente e confermati a livello centrale in modo retrospettivo, mentre i pazienti con 10-19% saranno valutati a livello centrale prima dell'inclusione.
11. Pazienti con cancro al seno idonei per un intervento chirurgico primario;
12. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1;

13. Midollo osseo e coagulazione adeguati e funzione organica adeguata definiti come segue:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L;
    • Conta delle piastrine ≥ 100x 109/L;
    • Emoglobina ≥ 9 g/dl (90 g/l);
    • Creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o clearance stimata della creatinina ≥ 60 ml/min calcolata utilizzando il metodo standard per l'istituto;
    • Bilirubina sierica totale ≤1,5 ​​x ULN (potrebbero essere inclusi pazienti con sindrome di Gilbert con una bilirubina totale ≤2,0 volte ULN e bilirubina diretta entro i limiti normali);
    • AST e/o ALT ≤3 x ULN;
    • Fosfatasi alcalina ≤2,5 x ULN;
14. Pazienti in grado di deglutire farmaci per via orale.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con BC invasivo bilaterale;
2. Pazienti con BC metastatico (è consentita la diffusione locale ai linfonodi ascellari (cN1_cN2a);
3. Pazienti con BC infiammatorio;
4. Pazienti non in post-menopausa;
5. Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento sistemico o locale per BC, in particolare storia di qualsiasi precedente trattamento con inibitori dell'aromatasi (AI), tamoxifene, regolatore down selettivo del recettore degli estrogeni o inibitori delle chinasi 4 e 6 ciclina-dipendenti;

6. Partecipanti che hanno una malattia cardiaca attiva o una storia di disfunzione cardiaca, inclusa una delle seguenti:

   • Anamnesi (entro 2 anni dallo screening) o presenza di bradicardia idiopatica o frequenza cardiaca a riposo < 50 battiti al minuto allo screening
   • Anamnesi di angina pectoris o malattia coronarica sintomatica nei 12 mesi precedenti la randomizzazione
   • Anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classe III o IV della New York Heart Association) o cardiomiopatia
   • Intervallo QT corretto mediante l'uso della formula di Fridericia >470 ms per le donne > 450 ms per gli uomini sulla base del valore medio di ECG triplicati, storia di sindrome del QT lungo o corto, sindrome di Brugada o storia nota di prolungamento dell'intervallo QT corretto o torsioni di punta

   • Presenza di un ECG anormale che sia clinicamente significativo secondo l'opinione dello sperimentatore, incluso blocco completo di branca sinistra, blocco cardiaco di secondo o terzo grado o sindrome del seno malato o I partecipanti con blocco cardiaco di primo grado possono essere presi in considerazione per l'inclusione dopo la consultazione con un cardiologo e accertamento che non siano presenti ulteriori rischi cardiaci.

     • Sono ammessi partecipanti con pacemaker per il trattamento di blocchi cardiaci più gravi e altre aritmie.
     • Sono eleggibili i pazienti con anamnesi di fibrillazione atriale ben controllata.
   • Anamnesi (entro 12 mesi) o presenza di disritmie ventricolari o fattori di rischio per disritmie ventricolari, come cardiopatia strutturale significativa (ad esempio, grave disfunzione sistolica ventricolare sinistra, cardiomiopatia restrittiva, cardiomiopatia ipertrofica, cardiomiopatia infiltrativa, malattia valvolare da moderata a grave) o storia familiare di sindrome del QT lungo) o Anomalie elettrolitiche clinicamente significative (ad es. ipokaliemia, ipomagnesemia, ipocalcemia) devono essere corrette prima dell'arruolamento.
7. Pazienti con storia clinicamente significativa di malattia epatica compatibile con la classe Child-Pugh B o C, inclusa l'epatite;
8. Pazienti con storia di BC invasivo, carcinoma duttale in situ o carcinoma lobulare in situ e altri tumori maligni entro 5 anni prima dello screening;
9. Pazienti con storia documentata di diatesi emorragica, coagulopatia o tromboembolia;
10. Pazienti in trattamento concomitante con terapia ormonale riproduttiva esogena (ad esempio, pillola anticoncezionale, terapia ormonale sostitutiva o megestrolo acetato);
11. Pazienti con infezione batterica sistemica attiva (che richiede antibiotici per via endovenosa al momento dell'inizio del trattamento in studio), infezione fungina o infezione virale rilevabile (come positività nota al virus dell'immunodeficienza umana o con epatite B o C attiva nota [ad esempio, antigene di superficie dell'epatite B positivo ];
12. Pazienti con condizioni mediche preesistenti gravi e/o non controllate che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbero la partecipazione a questo studio, ad es. malattia polmonare interstiziale (ILD), grave dispnea a riposo che richiede ossigenoterapia, grave insufficienza renale (ad es. clearance stimata della creatinina <30 ml/min), storia di resezione chirurgica maggiore che coinvolge lo stomaco o l'intestino tenue, o preesistente morbo di Crohn o colite ulcerosa o una condizione cronica preesistente che comporta diarrea al basale di grado 2 o superiore);
13. Pazienti con allergia nota o ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi dei loro eccipienti;
14. Pazienti con storia di non conformità ai regimi medici;
15. Pazienti che rifiutano di eseguire la biopsia liquida e tissutale;
16. Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo;
17. Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico importante nei 14 giorni precedenti lo screening;
18. Donne in gravidanza o in allattamento prima del trattamento;
19. Pazienti che hanno ricevuto un trattamento sperimentale in uno studio clinico negli ultimi 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima dell'inizio del trattamento in studio, o che sono attualmente arruolati in qualsiasi altro tipo di ricerca medica (ad esempio: dispositivo medico) giudicato dallo sponsor non compatibile dal punto di vista scientifico o medico con questo studio;
20. I pazienti devono essere esclusi se hanno una storia nota di positività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).