NEOadjuvante Abemaciclibe e GIredestrant em pacientes com câncer de mama precoce ER-positivo e HER2-negativo (Neo-AGILE)

Critério de inclusão:

1. Pacientes do sexo feminino dispostas e capazes de dar consentimento informado por escrito;
2. Mulheres ≥18 anos de idade;

3. Mulheres na pós-menopausa, conforme definido por pelo menos um dos seguintes critérios:

   • ≥12 meses de amenorreia sem causa médica alternativa mais hormônio folículo estimulante (FSH) e níveis plasmáticos de estradiol dentro da faixa pós-menopausa por avaliação laboratorial local, na ausência de pílulas anticoncepcionais orais, terapia de reposição hormonal ou agonista ou antagonista do hormônio liberador de gonadotrofina . Contudo, na ausência de 12 meses de amenorreia, uma única medição de FSH é insuficiente;
   • Ooforectomia bilateral documentada (≥ 14 dias antes do primeiro tratamento no Dia 1 do Ciclo 1 e recuperação da cirurgia até o início do estudo);
4. Pacientes com cT1c (≥1,0 cm)-cT4a-c BC na apresentação; o tumor primário ac deve ter ≥ 1,0 cm no maior diâmetro por ultrassom;
5. Doença ER+ confirmada por teste local em amostra de doença primária: o tumor deve ser ER ≥ 10% definido por imuno-histoquímica (IHC) de acordo com as diretrizes da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) para testes de receptores hormonais;
6. Doença HER2- confirmada por teste local em amostra de doença primária: o tumor deve ser HER2- de acordo com as diretrizes ASCO/CAP 2023 para teste de HER2;
7. Pacientes com câncer de mama multifocal ou multicêntrico com pelo menos uma lesão tumoral ≥1,0 ​​cm no maior diâmetro por ultrassom (lesão de referência) também são elegíveis se as duas maiores lesões tumorais tiverem sido confirmadas histologicamente na avaliação clínica e atenderem aos critérios patológicos para positividade de RE e negatividade de HER2.
8. Nenhum tratamento prévio da doença por quimioterapia, hormonioterapia, cirurgia ou radioterapia;
9. Pacientes considerados apropriados para terapia endócrina de acordo com o julgamento do médico;
10. Pontuação Ki67 ≥10% analisada localmente e confirmada centralmente. Ki67 será analisado localmente no momento da inclusão. Pacientes com Ki67 basal≥20% serão avaliados localmente e confirmados centralmente retrospectivamente e os pacientes com 10-19% serão avaliados centralmente antes da inclusão.
11. Pacientes com câncer de mama elegíveis para cirurgia primária;
12. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)≤1;

13. Medula óssea e coagulação adequadas e função orgânica adequada definida como segue:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 x 109/L;
    • Contagem de plaquetas ≥100x 109/L;
    • Hemoglobina ≥9 g/dL (90 g/L);
    • Creatinina sérica≤1,5 x limite superior do normal (ULN) ou depuração de creatinina estimada≥60 ml/min conforme calculado usando o método padrão para a instituição;
    • Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x LSN (pacientes com síndrome de Gilbert com bilirrubina total ≤2,0 vezes LSN e bilirrubina direta dentro dos limites normais podem ser incluídos);
    • AST e/ou ALT ≤3 x LSN;
    • Fosfatase alcalina ≤2,5 x LSN;
14. Pacientes capazes de engolir medicamentos orais.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com CM invasivo bilateral;
2. Pacientes com CM metastático (é permitida a disseminação local para linfonodos axilares (cN1_cN2a);
3. Pacientes com CM inflamatório;
4. Pacientes não pós-menopáusicas;
5. Pacientes que receberam tratamento sistêmico ou local anterior para CM, em particular história de qualquer tratamento anterior com inibidores de aromatase (IAs), tamoxifeno, regulador descendente seletivo do receptor de estrogênio ou inibidores de quinase 4 e 6 dependentes de ciclina;

6. Participantes com doença cardíaca ativa ou histórico de disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • História (dentro de 2 anos após a triagem) ou presença de bradicardia idiopática ou frequência cardíaca em repouso < 50 batimentos por minuto na triagem
   • História de angina de peito ou doença coronariana sintomática nos 12 meses anteriores à randomização
   • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (Classe III ou IV da New York Heart Association) ou cardiomiopatia
   • Intervalo QT corrigido pelo uso da fórmula de Fridericia >470 ms para mulheres > 450 ms para homens com base no valor médio de ECGs triplicados, história de síndrome do QT longo ou curto, síndrome de Brugada ou história conhecida de prolongamento do intervalo QT corrigido ou torsades de pointes

   • Presença de um ECG anormal que seja clinicamente significativo na opinião do investigador, incluindo bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau ou síndrome do nó sinusal o Os participantes com bloqueio cardíaco de primeiro grau podem ser considerados para inclusão após consulta com um cardiologista e determinação de que não há riscos cardíacos adicionais.

     • São permitidos participantes com marca-passos para tratar bloqueios cardíacos mais graves e outras arritmias.
     • Pacientes com histórico de fibrilação atrial bem controlada são elegíveis.
   • História (dentro de 12 meses) ou presença de arritmias ventriculares ou fatores de risco para arritmias ventriculares, como doença cardíaca estrutural significativa (por exemplo, disfunção sistólica ventricular esquerda grave, cardiomiopatia restritiva, cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia infiltrativa, doença valvar moderada a grave) , ou história familiar de síndrome do QT longo) o Anormalidades eletrolíticas clinicamente significativas (por exemplo, hipocalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia) devem ser corrigidas antes da inscrição.
7. Pacientes com história clinicamente significativa conhecida de doença hepática consistente com Child-Pugh Classe B ou C, incluindo hepatite;
8. Pacientes com história de CM invasivo, carcinoma ductal in situ ou carcinoma lobular in situ e outras malignidades nos 5 anos anteriores à triagem;
9. Pacientes com história documentada de diátese hemorrágica, coagulopatia ou tromboembolismo;
10. Pacientes em tratamento concomitante com terapia hormonal reprodutiva exógena (por exemplo, pílulas anticoncepcionais, terapia de reposição hormonal ou acetato de megestrol);
11. Pacientes com infecção bacteriana sistêmica ativa (que necessitam de antibióticos intravenosos no momento do início do tratamento do estudo), infecção fúngica ou infecção viral detectável (como positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana ou com hepatite B ou C ativa conhecida [por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B positivo ];
12. Pacientes com condições médicas pré-existentes graves e/ou não controladas que, no julgamento do investigador, impediriam a participação neste estudo, por ex. doença pulmonar intersticial (DPI), dispneia grave em repouso que requer oxigenoterapia, compromisso renal grave (ou seja, depuração de creatinina estimada <30 ml/min), história de ressecção cirúrgica importante envolvendo o estômago ou intestino delgado, ou doença de Crohn preexistente ou colite ulcerativa ou uma condição crônica preexistente resultando em diarreia basal de Grau 2 ou superior);
13. Pacientes com alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um de seus excipientes;
14. Pacientes com histórico de não adesão a regimes médicos;
15. Pacientes que se recusam a realizar biópsia líquida e tecidual;
16. Pacientes que não desejam ou não conseguem cumprir o protocolo;
17. Pacientes submetidos a cirurgia de grande porte nos 14 dias anteriores à triagem;
18. Mulheres grávidas ou lactantes antes do tratamento;
19. Pacientes que receberam um tratamento experimental em um ensaio clínico nos últimos 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes do início do tratamento do estudo, ou que estão atualmente inscritos em qualquer outro tipo de pesquisa médica (por exemplo: dispositivo médico) considerado pelo patrocinador como não sendo cientificamente ou clinicamente compatível com este estudo;
20. Os pacientes devem ser excluídos se tiverem histórico conhecido de testes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).