Badanie NEOadiuwantowego abemacyklibu i GIredestrantu u pacjentek z wczesnym rakiem piersi ER-dodatnim i HER2-ujemnym (Neo-AGILE)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjentki chcące i zdolne do wyrażenia pisemnej świadomej zgody;
2. Kobiety ≥18 lat;

3. Kobiety po menopauzie, zgodnie z definicją co najmniej jednego z następujących kryteriów:

   • Brak miesiączki przez ≥ 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej oraz stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) i estradiolu w osoczu w zakresie pomenopauzalnym, według oceny lokalnego laboratorium, przy braku doustnych tabletek antykoncepcyjnych, hormonalnej terapii zastępczej lub agonisty lub antagonisty hormonu uwalniającego gonadotropinę . Jednakże w przypadku braku miesiączki przez 12 miesięcy pojedynczy pomiar FSH jest niewystarczający;
   • Udokumentowane obustronne wycięcie jajników (≥ 14 dni przed pierwszym leczeniem w 1. dniu cyklu 1 i powrót do stanu wyjściowego po operacji);
4. Pacjenci z cT1c (≥1,0 cm)-cT4a-c BC w chwili zgłoszenia; a-c guz pierwotny musi mieć najdłuższą średnicę ≥ 1,0 cm w badaniu ultrasonograficznym;
5. Choroba ER+ potwierdzona na podstawie lokalnych testów na wycinku choroby pierwotnej: guz musi mieć ER ≥ 10% określony metodą immunohistochemiczną (IHC) zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) dotyczącymi badania receptorów hormonalnych;
6. Potwierdzona choroba HER2 na podstawie lokalnych testów na wycinku choroby pierwotnej: guz musi być HER2 – zgodnie z wytycznymi ASCO/CAP 2023 dotyczącymi badania HER2;
7. Do badania kwalifikują się również pacjentki z wieloogniskowym lub wieloośrodkowym rakiem piersi, u których co najmniej jedna zmiana nowotworowa o średnicy ≥1,0 ​​cm w najdłuższej średnicy w badaniu ultrasonograficznym (zmiana referencyjna) jest również kwalifikowana, jeśli dwie największe zmiany nowotworowe zostały potwierdzone histologicznie w ocenie klinicznej i spełniają patologiczne kryteria dodatniego wyniku ER i HER2-ujemny.
8. Brak wcześniejszego leczenia choroby chemioterapią, hormonoterapią, chirurgią lub radioterapią;
9. Pacjenci uznani za kwalifikujących się do leczenia hormonalnego zgodnie z oceną lekarza;
10. Wynik Ki67 ≥10% analizowany lokalnie i potwierdzony centralnie. Ki67 będzie analizowany lokalnie w momencie włączenia. Pacjenci z podstawową Ki67 ≥20% będą oceniani lokalnie i centralnie potwierdzani retrospektywnie, a pacjenci z 10-19% będą oceniani centralnie przed włączeniem.
11. Pacjenci z rakiem piersi kwalifikujący się do pierwotnej operacji;
12. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1;

13. Odpowiedni szpik kostny i krzepnięcie oraz odpowiednia czynność narządów zdefiniowana w następujący sposób:

    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l;
    • Liczba płytek krwi ≥100x 109/l;
    • Hemoglobina ≥9 g/dl (90 g/l);
    • Kreatynina w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) lub szacowany klirens kreatyniny ≥60 ml/min obliczony przy użyciu metody standardowej dla danej instytucji;
    • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5 ​​x GGN (można uwzględnić pacjentów z zespołem Gilberta z bilirubiną całkowitą ≤2,0 x GGN i bilirubiną bezpośrednią w granicach normy);
    • AST i/lub ALT ≤3 x GGN;
    • Fosfataza alkaliczna ≤2,5 x GGN;
14. Pacjenci mogą połykać leki doustne.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z obustronnym inwazyjnym BC;
2. Pacjenci z BC z przerzutami (dopuszczalne jest miejscowe rozprzestrzenienie się do węzłów chłonnych pachowych (cN1_cN2a);
3. Pacjenci z zapalnym BC;
4. Pacjenci nie po menopauzie;
5. Pacjenci, którzy otrzymali w przeszłości leczenie ogólnoustrojowe lub miejscowe z powodu BC, w szczególności jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorami aromatazy (AI), tamoksyfenem, selektywnym regulatorem obniżającym poziom receptora estrogenowego lub inhibitorami kinaz zależnych od cyklin 4 i 6;

6. Uczestnicy, u których występuje czynna choroba serca lub dysfunkcja serca w wywiadzie, w tym którekolwiek z poniższych:

   • Historia (w ciągu 2 lat od badania przesiewowego) lub obecność idiopatycznej bradykardii lub tętna spoczynkowego < 50 uderzeń na minutę podczas badania przesiewowego
   • Historia dławicy piersiowej lub objawowej choroby niedokrwiennej serca w ciągu 12 miesięcy przed randomizacją
   • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasa III lub IV New York Heart Association) lub kardiomiopatii
   • Odstęp QT skorygowany za pomocą wzoru Fridericii > 470 ms dla kobiet > 450 ms dla mężczyzn na podstawie średniej wartości trzykrotnych zapisów EKG, zespołu długiego lub krótkiego QT w wywiadzie, zespołu Brugadów lub znanej historii skorygowanego wydłużenia odstępu QT lub torsades de pointes

   • Obecność nieprawidłowego zapisu EKG, który w opinii badacza jest klinicznie istotny, w tym całkowitego bloku lewej odnogi pęczka Hisa, bloku serca drugiego lub trzeciego stopnia lub zespołu chorej zatoki. o Uczestnicy z blokiem serca pierwszego stopnia mogą być brani pod uwagę włączenia po konsultacji z kardiologa i stwierdzenie, że nie występuje żadne dodatkowe ryzyko kardiologiczne.

     • Dozwolone są osoby posiadające rozruszniki serca w celu leczenia cięższych bloków serca i innych arytmii.
     • Do badania kwalifikują się pacjenci z dobrze kontrolowanym migotaniem przedsionków w wywiadzie.
   • Komorowe zaburzenia rytmu w wywiadzie lub obecność czynników ryzyka komorowych zaburzeń rytmu, takich jak istotna strukturalna choroba serca (np. ciężka dysfunkcja skurczowa lewej komory, kardiomiopatia restrykcyjna, kardiomiopatia przerostowa, kardiomiopatia naciekowa, umiarkowana do ciężkiej choroba zastawkowa) lub występowanie w rodzinie zespołu długiego odstępu QT) o Klinicznie istotne zaburzenia elektrolitowe (np. hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia) powinny zostać skorygowane przed włączeniem do badania.
7. Pacjenci ze stwierdzoną klinicznie istotną chorobą wątroby w wywiadzie odpowiadającą klasie B lub C w skali Child-Pugh, w tym zapalenie wątroby;
8. Pacjenci z inwazyjną BC w wywiadzie, rakiem przewodowym in situ lub rakiem zrazikowym in situ i innym nowotworem złośliwym w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym;
9. Pacjenci z udokumentowaną historią skazy krwotocznej, koagulopatii lub choroby zakrzepowo-zatorowej;
10. Pacjenci leczeni jednocześnie egzogenną terapią hormonalną układu rozrodczego (na przykład pigułkami antykoncepcyjnymi, hormonalną terapią zastępczą lub octanem megestrolu);
11. Pacjenci z czynną ogólnoustrojową infekcją bakteryjną (wymagającą dożylnego podania antybiotyków w momencie rozpoczęcia leczenia badanego), infekcją grzybiczą lub wykrywalną infekcją wirusową (taką jak potwierdzony pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności lub ze stwierdzonym aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C [na przykład pozytywnym wynikiem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B] ];
12. Pacjenci z poważnymi i/lub niekontrolowanymi wcześniej schorzeniami, które w ocenie badacza wykluczają udział w tym badaniu, np.: śródmiąższowa choroba płuc (ILD), ciężka duszność spoczynkowa wymagająca tlenoterapii, ciężkie zaburzenia czynności nerek (tj. szacunkowy klirens kreatyniny <30 ml/min), poważna resekcja chirurgiczna żołądka lub jelita cienkiego w wywiadzie, lub istniejąca wcześniej choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego, bądź istniejąca wcześniej choroba przewlekła skutkująca wyjściową biegunką stopnia 2. lub wyższego);
13. Pacjenci ze stwierdzoną alergią lub nadwrażliwością na którykolwiek z leków objętych badaniem lub na którąkolwiek substancję pomocniczą;
14. Pacjenci z historią nieprzestrzegania schematów leczenia;
15. Pacjenci odmawiający wykonania biopsji płynnej i tkankowej;
16. Pacjenci, którzy nie chcą lub nie mogą przestrzegać protokołu;
17. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym;
18. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią przed leczeniem;
19. Pacjenci, którzy otrzymali leczenie eksperymentalne w badaniu klinicznym w ciągu ostatnich 30 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, lub są obecnie włączeni do jakiegokolwiek innego rodzaju badań medycznych (na przykład: wyrób medyczny) uznane przez sponsora za niezgodne naukowo lub medycznie z niniejszym badaniem;
20. Należy wykluczyć pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono dodatni wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS).