NEOadjuvant Abemaciclib och GIredestrant trial hos patienter med ER-positiv, HER2-negativ tidig bröstcancer (Neo-AGILE)

Inklusionskriterier:

1. Kvinnliga patienter som vill och kan ge skriftligt informerat samtycke;
2. Kvinnor≥18 år;

3. Postmenopausala kvinnor, enligt definitionen av minst ett av följande kriterier:

   • ≥12 månader av amenorré utan annan medicinsk orsak plus follikelstimulerande hormon (FSH) och plasmaöstradiolnivåer inom postmenopausalt område genom lokal laboratoriebedömning, i frånvaro av p-piller, hormonersättningsterapi eller gonadotropinfrisättande hormonagonist eller antagonist . Men i frånvaro av 12 månaders amenorré är en enda FSH-mätning otillräcklig;
   • Dokumenterad bilateral ooforektomi (≥ 14 dagar före första behandlingen på dag 1 av cykel 1 och återhämtning från operation till baslinje);
4. Patienter med cT1c (≥1,0 cm)-cT4a-c BC vid presentation; a-c primärtumör måste vara ≥ 1,0 cm i längsta diameter vid ultraljud;
5. Bekräftad ER+-sjukdom genom lokal testning på primärsjukdomsprov: tumören måste vara ER ≥ 10 % definierad av immunhistokemi (IHC) enligt American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) riktlinjer för hormonreceptortestning;
6. Bekräftad HER2-sjukdom genom lokal testning på primärsjukdomsprover: tumören måste vara HER2- enligt ASCO/CAP 2023 riktlinjer för HER2-testning;
7. Patienter med multifokal eller multicentrisk bröstcancer med minst en tumörskada ≥1,0 ​​cm i den längsta diametern genom ultraljud (referensskada) är också berättigade om de två största tumörlesionerna har bekräftats histologiskt i den kliniska utvärderingen och uppfyller patologiska kriterier för ER-positivitet och HER2 negativitet.
8. Ingen tidigare behandling av sjukdomen med kemoterapi, hormonbehandling, kirurgi eller strålbehandling;
9. Patienter som anses lämpliga för endokrin terapi enligt läkarens bedömning;
10. Ki67-poäng ≥10 % analyserad lokalt och centralt bekräftad. Ki67 kommer att analyseras lokalt vid tidpunkten för inkluderingen. Patienter med basal Ki67≥20% kommer att bedömas lokalt och centralt bekräftas retrospektivt och patienter med 10-19% kommer att bedömas centralt före inkludering.
11. Patienter med bröstcancer kvalificerade för primär kirurgi;
12. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus≤1;

13. Adekvat benmärg och koagulation och adekvat organfunktion definieras enligt följande:

    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L;
    • Trombocytantal ≥100x109/L;
    • Hemoglobin ≥9 g/dL (90 g/L);
    • Serumkreatinin≤1,5 x övre normalgräns (ULN) eller uppskattat kreatininclearance≥60 ml/min beräknat med standardmetoden för institutionen;
    • Totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN (patienter med Gilberts syndrom med totalt bilirubin ≤2,0 gånger ULN och direkt bilirubin inom normala gränser kan inkluderas);
    • AST och/eller ALAT ≤3 x ULN;
    • Alkaliskt fosfatas ≤2,5 x ULN;
14. Patienter som kan svälja orala mediciner.

Exklusions kriterier:

1. Patienter med bilateral invasiv BC;
2. Patienter med metastaserande BC (lokal spridning till axillära lymfkörtlar är tillåten (cN1_cN2a);
3. Patienter med inflammatorisk BC;
4. Icke postmenopausala patienter;
5. Patienter som har fått tidigare systemisk eller lokal behandling för BC, i synnerhet tidigare behandling med aromatashämmare (AI), tamoxifen, selektiv östrogenreceptornedregulator eller cyklinberoende kinas 4- och 6-hämmare;

6. Deltagare som har aktiv hjärtsjukdom eller historia av hjärtdysfunktion, inklusive något av följande:

   • Anamnes (inom 2 år efter screening) eller förekomst av idiopatisk bradykardi eller vilopuls < 50 slag per minut vid screening
   • Historik av angina pectoris eller symptomatisk kranskärlssjukdom inom 12 månader före randomisering
   • Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association klass III eller IV) eller kardiomyopati
   • QT-intervall korrigerat genom användning av Fridericias formel >470 ms för kvinnor > 450 ms för män baserat på medelvärdet av triplikat EKG, historia av långt eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom eller känd historia av korrigerad QT-intervallförlängning, eller torsades de pointes

   • Förekomst av ett onormalt EKG som är kliniskt signifikant enligt utredarens åsikt, inklusive komplett vänster grenblock, andra eller tredje gradens hjärtblock eller sick sinus syndrom o Deltagare med första gradens hjärtblock kan övervägas för inkludering efter samråd med en kardiolog och fastställa att inga ytterligare hjärtrisker föreligger.

     • Deltagare med pacemaker för att behandla svårare hjärtblock och andra arytmier är tillåtna.
     • Patienter med anamnes på välkontrollerat förmaksflimmer är berättigade.
   • Anamnes (inom 12 månader) eller förekomst av ventrikulära dysrytmier eller riskfaktorer för ventrikulära dysrytmier, såsom signifikant strukturell hjärtsjukdom (t.ex. allvarlig vänsterkammars systolisk dysfunktion, restriktiv kardiomyopati, hypertrofisk kardiomyopati, måttlig-till-infiltrativ kardiomyopathy, måttlig till infiltrativ kardiomyopathy) eller familjehistoria med långt QT-syndrom) o Kliniskt signifikanta elektrolytavvikelser (t.ex. hypokalemi, hypomagnesemi, hypokalcemi) bör korrigeras före inskrivning.
7. Patienter med känd kliniskt signifikant historia av leversjukdom i överensstämmelse med Child-Pugh klass B eller C, inklusive hepatit;
8. Patienter med anamnes på invasiv BC, duktalt karcinom in situ eller lobulärt karcinom in situ och annan malignitet inom 5 år före screening;
9. Patienter med dokumenterad historia av hemorragisk diates, koagulopati eller tromboembolism;
10. Patienter på samtidig behandling med exogen reproduktiv hormonbehandling (till exempel p-piller, hormonersättningsterapi eller megestrolacetat);
11. Patienter med aktiv systemisk bakterieinfektion (som kräver intravenös antibiotika vid tidpunkten för inledande av studiebehandlingen), svampinfektion eller detekterbar virusinfektion (såsom känd human immunbristvirus positivitet eller med känd aktiv hepatit B eller C [till exempel hepatit B ytantigenpositiv ];
12. Patienter med allvarliga och/eller okontrollerade redan existerande medicinska tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle utesluta deltagande i denna studie, t.ex. interstitiell lungsjukdom (ILD), svår dyspné i vila som kräver syrgasbehandling, gravt nedsatt njurfunktion (dvs. uppskattat kreatininclearance <30 ml/min), anamnes på större kirurgisk resektion som involverade magen eller tunntarmen, eller redan existerande Crohns sjukdom eller ulcerös kolit eller ett redan existerande kroniskt tillstånd som resulterar i baslinjegrad 2 eller högre diarré);
13. Patienter med känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av deras hjälpämnen;
14. Patienter med tidigare bristande efterlevnad av medicinska regimer;
15. Patienter som vägrar att utföra vätske- och vävnadsbiopsi;
16. Patienter som inte vill eller kan följa protokollet;
17. Patienter som genomgått en större operation inom 14 dagar före screening;
18. Gravida eller ammande kvinnor före behandling;
19. Patienter som har fått en experimentell behandling i en klinisk prövning inom de senaste 30 dagarna eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre, innan studiebehandlingen påbörjades, eller som för närvarande är inskrivna i någon annan typ av medicinsk forskning (till exempel: medicinteknisk produkt) bedöms av sponsorn inte vara vetenskapligt eller medicinskt förenlig med denna studie;
20. Patienter bör uteslutas om de har en känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS).